Studie porovnávající náhradu Hemiarch a implantaci stentu Hemiarch Plus u akutní disekce aorty (RADAR)

Cíle projektu

1. Porovnat výskyt distální anastomózy nového vstupu (DANE) po konvenční skupině náhrady hemiarch (Hemiarch-C) a skupině náhrady hemiarch plus implantaci AMDS (Hemiarch-AMDS).
2. Porovnat míru mortality ze všech příčin a mortality související s aortou (po 30 dnech, 3-6, 12 měsících sledování) mezi studijními skupinami
3. Porovnat míru pacientů, u kterých se nevyskytly následující závažné nežádoucí příhody (MAE) (nová trvalá invalidizující mozková příhoda, nová trvalá (> 30 dní) paraplegie nebo paraparéza, reintervence, mortalita ze všech příčin) (při sledování po 12 měsících)
4. Porovnat radiologické výsledky, pokud jde o četnost stenózy v supraaortálních hlavových cévách, rostoucí (≥ 5 mm), stabilní nebo klesající (≥ 5 mm) skutečného lumen v obou skupinách (ve 3-6, 12 měsících po- nahoru).
5. Porovnat radiologické výsledky z hlediska obliterovaného, ​​zcela trombózovaného, ​​částečně trombózovaného nebo zjevného falešného lumenu na různých segmentech aorty v obou skupinách (při sledování 3-6, 12 měsíců). Aneuryzmata hrudní aorty (TAA) a jejich komplikace (tj. pitva, ruptura atd.) způsobují v Hongkongu více než 1400 hospitalizací a 300 úmrtí ročně. Akutní disekce aorty zahrnující ascendentní hrudní aortu je vysoce letální chirurgický zákrok, který vyžaduje okamžitý chirurgický zákrok. Může být klasifikován podle klasifikace DeBakey (DeBakey typ I, II nebo III). Ascendentní hrudní aorta se podílí na disekcích aorty DeBakey typu I a II. U DeBakey typu I (ATAD) se do procesu disekce zapojuje i aortální oblouk a sestupná hrudní aorta, proto je konvenční náhrada hemiarchu považována pouze za „paliativní“.

Údaje z mezinárodních registrů ukázaly, že mortalita chirurgicky léčených ATAD se pohybovala kolem 17-26 % a ti s malperfuzí měli mortalitu ještě vyšší. Značný počet pacientů s ATAD po konvenční náhradě hemiarchu má stále přetrvávající tlakový falešný lumen a to souvisí s přítomností distálního anastomotického nového vstupu (DANE). Přítomnost DANE vede k přetrvávajícímu pulzačnímu průtoku a tlakování falešného lumen 70 % případů po náhradě hemiarchu. Trvale zřetelná FL zase způsobí malperfuzi, nutnost reintervence aorty zahrnující oblouk aorty, a co je nejdůležitější, sníží dlouhodobé přežití až o 50 %.

Aby se předešlo výskytu DANE a následné malperfuze aorty, Bozso a jeho kolegové obhajovali použití nové hybridní protézy Ascyrus Medical Dissection Stent (AMDS; Artivion, Atlanta, Georgia, USA), která obsahuje proximální šicí límec a distální samočinný expandující nitinol nepokrytý stent. Z prospektivní studie využívající AMDS v ATAD, studie Dissected Aorta Repair Through Stent Implantation (DARTS), kterou provedli Boszo a kolegové, se pozitivní remodelace aortálního oblouku objevila ve 100 % případů s úplnou obliterací nebo trombózou falešného lumen v 74 případech. %. V jejich sérii 47 pacientů nebyl po implantaci AMDS žádný DANE.

Práce prováděná jednotkou hlavního vyšetřovatele je hlavním referenčním centrem pro akutní a komplexní onemocnění aorty v Hongkongu s více než 100 případy operovaných případů aorty a 200 doporučeními na aortu každý rok. Útvar vyšetřovatele také ročně operoval v průměru 40-50 případů ATAD.

Incidence DANE v oddělení zkoušejícího je 19,5 % z retrospektivního hodnocení pacientů s ATAD instituce, kteří dostali náhradu hemiarch od ledna 2017 do prosince 2021. I když je výskyt DANE nižší, než uvádí literatura, přítomnost DANE významně zvýší riziko dlouhodobé mortality. Vyšetřovatelé se domnívají, že randomizovaná kontrolní studie k porovnání výskytu DANE po náhradě hemiarch s nebo bez implantace AMDS u ​​ATAD může odpovědět na naši výzkumnou otázku a potenciálně změnit praxi.

Hlavní výzkumnou otázkou je porovnat incidenci DANE po náhradě hemiarchu s implantací AMDS nebo bez ní u akutní disekce aorty DeBakey I. typu.

Metody výzkumu Design studie: Jednocentrová randomizovaná kontrolní studie Metodika V této studii vyšetřovatelé plánují prospektivně získat po sobě jdoucí pacienty s akutní disekcí aorty DeBakey typu I a randomizovat je, po informovaném souhlasu, buď do skupiny konvenční náhrady hemiarch (Hemiarch-C ) nebo náhrada hemiarch plus implantační skupina AMDS (Hemiarch-AMDS). Zúčastněný tým bude shromažďovat předoperační, intraoperační a pooperační klinické a radiologické parametry pro dvě skupiny pacientů. Před sběrem dat bude od každého pacienta získán písemný informovaný souhlas, který konkrétně umožňuje použití klinických záznamů pro tuto randomizovanou studii. Doba sběru dat bude od prvního přijatého pacienta do 12 měsíců po posledním přijatém pacientovi, což bude přibližně 36 měsíců. Ověření zdrojových dat bude provedeno u 100 % pacientů; údaje ze všech návštěv, které byly poskytnuty v databázi, budou zkontrolovány a ověřeny s existujícími zdrojovými dokumenty specializovaným výzkumným asistentem. Kompletní obrazové soubory DICOM CT skenů budou hodnoceny dvěma nezávislými plně kvalifikovanými radiology. Očekávaná míra ztráty pacienta je přibližně 5 % po 12 měsících sledování.

Studovaná populace Screening a randomizace Počítačem generovanou randomizační sekvenci vygeneruje asistent výzkumu pomocí online randomizačního softwaru. Celkem 72 pacientů bude randomizováno v poměru 1:1 do jednoho ze dvou léčebných ramen. Randomizace bloku s velikostí bloku 8 se používá k udržení dobré rovnováhy v každé léčebné skupině. Randomizační seznam bude uchováván v sadě obálek prokazujících neoprávněnou manipulaci. Obálky budou stejné a zalepené. Identifikátor pokusu s pořadovým číslem bude vytištěn na každé obálce a uvnitř bude obsahovat přidělení léčby. Obálky odlepí přivolaný chirurg, aby odhalil alokační léčbu před operací.

Pacienti s jejich souhlasem budou vyšetřovateli přijati k účasti po zvážení kritérií pro zařazení a vyloučení.

Zaslepení studie Po randomizaci bude rekrutovaný pacient zařazen do skupiny AMDS nebo Hemiarch. Výsledky randomizace nebudou zaslepeny přijatým pacientům, operujícím chirurgům a odpovědnému lékaři.

Vyšetření a hodnocení před léčbou:

1. Krevní testy: kompletní krevní obraz, jaterní a renální testy, koagulační profil
2. Radiologické zobrazení: CT aortogram zahrnující hrudník a břicho
3. EKG a/nebo jiné vyšetření srdce podle požadavků anesteziologa pro posouzení celkové anestezie Postupy léčby

Skupina Hemiarch-AMDS:

V celkové anestezii a monitorování transezofageálního echokardiogramu bude provedena střední sternotomie. Pacientům bude nasazen kardiopulmonální bypass s arteriálním přítokem z femorální tepny/axilární tepny/přímá kanylace aorty a žilní dvoustupňová kanylace ouška pravé síně. Zahájí se systémové chlazení na 25 stupňů Celsia. Při teplotě 25 stupňů Celsia a thiopentonovém kómatu začne zástava oběhu. Aorta bude oříznuta na úroveň distálního vzestupného nebo proximálního oblouku. Zařízení AMDS bude implantováno do aortálního oblouku a sestupné hrudní aorty. Distální anastomóza bude provedena mezi cévním štěpem a distální ascendentní aortou/aortálním obloukem včetně šicí manžety zařízení AMDS. Po dokončení distální anastomózy bude zahájena viscerální a cerebrální systémová perfuze a rewarmování. Proximální ascendentní aorta bude anastomována s proximálním koncem vaskulárního štěpu. Po odvzdušnění bude aorta uvolněna a pacient bude odstaven z kardiopulmonálního bypassu a dekanylován. Hemostáza a sternální uzávěr budou provedeny podle běžného protokolu.

Skupina Hemiarch-C:

Stejné jako výše, kromě toho, že není implantován žádný AMDS. Peroperační management všech přijatých pacientů je standardizován. Všichni pacienti dostávají profylaktická antibiotika během indukce a do odstranění všech drénů v pooperačním období. Všichni pacienti budou mít invazivní monitorování krevního tlaku pomocí arteriální linie a intravenózní antihypertenzní medikaci s cílem kontrolovat systolický krevní tlak pod 140 mmHg.

Výpočet velikosti vzorku Výskyt DANE byl odhadován na přibližně 70 % a způsobil přetrvávající falešnou perfuzi lumen, mal-perfuzi, časnou mortalitu a snížené dlouhodobé přežití. Z prospektivní studie Moona a kolegů se pozitivní remodelace oblouku aorty vyskytla ve 100 % případů s úplnou obliterací nebo trombózou falešného lumen v 74 %. V jejich sérii 47 pacientů nebyl po implantaci AMDS žádný DANE. Naše vlastní nepublikovaná kohorta 167 případů odhalila výskyt DANE v 19,5 % po našich hemiarchových procedurách. Na základě předchozí zprávy a naší vlastní kohorty míry DANE 19,5 %, respektive 70 %, a předpokládané míry DANE 0 % po AMDS, je třeba získat 36 pacientů pro každé rameno (celkem 72 pacientů), aby bylo možné prokázat statisticky významný rozdíl s 80% silou na hladině 0,05 1-stranného významného rozdílu mezi Hemiarch-AMDS a Hemiarch-C podle designu studie převahy v čase do události.

Analýza dat Statistická analýza bude provedena pomocí SPSS verze 28.0.0.0 (IBM, NewYork, USA) na základě záměru léčby. Primární analytickou sadou pro statistické vykazování bude soubor ITT bez náhrady chybějících dat plánovaných ve statistické analýze, aby byly získány nezkreslené výsledky. Chybějící údaje budou zkontrolovány a imputace chybějících údajů bude použita pro zachování statistické síly. Vyšetřovatelé použijí log-rank test k porovnání doby od randomizace ke koncovým bodům výskytu DANE. Coxův model proporcionálních rizik pro odhad poměru rizik a 95% intervalů spolehlivosti. Vyšetřovatelé použijí Schoenfeldův zbytkový test k ověření předpokladu proporcionálních rizik v Coxově analýze, aby splnili koncový bod výskytu DANE. Sekundární koncové body budou mezi skupinami porovnány pomocí chí-kvadrát testu pro rozdíl v proporcích se studentovým t-testem a Mann-Whitney U testem pro parametrická a neparametrická data. Všechny testy významnosti byly dvoustranné a hodnota P 0,05 nebo méně bude považována za indikaci statistické významnosti pro primární cílový bod. Procenta budou vypočítána z počtu nevynechaných pozorování. Je-li to možné, budou bilaterální asymptotické nebo přesné intervaly spolehlivosti (CI) pro binomické rozdělení vypočítány na úrovni 95 % (neupravený 95 % CI). Pro analýzu dat, kde je výslednou proměnnou doba do výskytu zájmové události (například úmrtí, infarktu myokardu atd.), bude neparametrický odhad těchto funkcí přežití prezentován pomocí Kaplan-Meierovy metody, spolu s grafickou prezentací.

Pracoviště vyšetřovatele operuje v průměru 40-50 případů akutní disekce aorty ročně. Za předpokladu, že DeBakey typ I (ATAD) tvoří přibližně 87 % všech akutních disekcí aorty a 90 % přijetí studie pacienty. Očekává se proto, že nábor může být dokončen přibližně za 24 měsíců. Poslední přijatý pacient bude sledován po dobu nejméně 12 měsíců po výkonu. Celková doba studia včetně navazujícího je tedy 3 roky, což je také doba financování žádosti o grant. Po ukončení období financování budou rekrutovaní pacienti sledováni po dobu až 2 let s intervalovými vyšetřeními s CT skeny k posouzení aortální remodelace obou skupin.

Všechna klinická data budou shromažďována v centru hlavního zkoušejícího specializovaným výzkumným asistentem. Průběžné monitorování klinických dat a průběžná a konečná analýza bude prováděna hlavním zkoušejícím a spoluřešiteli s pomocí výzkumného asistenta.

Etické úvahy Tato studie bude provedena v souladu s etickými zásadami uvedenými v Helsinské deklaraci. Tento protokol je schválen Společnou etickou komisí pro klinický výzkum Sdružené čínské univerzity v Hongkongu a východního klastru Východního teritoria (CREC:2023.075-T)). Před sběrem dat bude od každého pacienta získán písemný informovaný souhlas, který konkrétně umožňuje použití klinických záznamů pro účely studie.

Pacienti mohou kdykoli během studie odstoupit ze studie bez jakýchkoli předsudků. Data budou uchovávána jako důvěrná v zabezpečených kancelářích chirurgického oddělení po dobu sedmi let.

Potenciální rizika studie Akutní disekce aorty je život ohrožující akutní stav s mortalitou kolem 17–26 % ze světových registrů. V jednotce hlavního vyšetřovatele má z retrospektivního přezkoumání záznamů z let 2017–2021 centrum vyšetřovatele 167 akutních disekcí aorty. V této kohortě bylo 87,1 % pacientů s DeBakey typu I (ATAD). Naše operační mortalita na ATAD je 4,3 %. Incidence DANE u našich pacientů je 19,5 %. Podle studie DARTS zvyšuje umístění zařízení AMDS dobu zástavy oběhu v průměru o 3 minuty se 100% technickou úspěšností. Implantace AMDS je jednoduchá a mnohem zobecnitelnější než komplikovaný TARFET. Vyšetřovatelé nepředpokládají, že by při implantaci AMDS došlo k jakémukoli zvýšení mortality nebo morbidity.