Studio che confronta la sostituzione dell'emiarcata e l'impianto di stent Hemiarch Plus nella dissezione aortica acuta (RADAR)

Obiettivi di progetto

1. Confrontare la comparsa di nuove anastomosi distali (DANE) dopo il gruppo di sostituzione dell'emiarca convenzionale (Hemiarch-C) e il gruppo di sostituzione dell'emiarca più impianto di AMDS (Hemiarch-AMDS).
2. Confrontare il tasso di mortalità per tutte le cause e di mortalità correlata all'aorta (a 30 giorni, 3-6, 12 mesi di follow-up) tra i gruppi di studio
3. Confrontare il tasso di pazienti liberi dai seguenti eventi avversi maggiori (MAE) (nuovo ictus invalidante permanente, nuova paraplegia o paraparesi permanente (> 30 giorni), reintervento, mortalità per tutte le cause) (al follow-up di 12 mesi).
4. Confrontare i risultati radiologici in termini di tasso di stenosi nei vasi della testa sopra-aortica, in aumento (≥ 5 mm), stabile o in diminuzione (≥ 5 mm) nel lume vero in entrambi i gruppi (a 3-6, 12 mesi di follow-up). su).
5. Confrontare i risultati radiologici in termini di lume obliterato, completamente trombizzato, parzialmente trombizzato o pervio in vari segmenti dell'aorta in entrambi i gruppi (a 3-6, 12 mesi di follow-up). Aneurismi dell'aorta toracica (TAA) e loro complicanze (cioè. dissezione, rottura, ecc.) causano più di 1400 ricoveri ospedalieri e 300 decessi ogni anno a Hong Kong. La dissezione aortica acuta che coinvolge l'aorta toracica ascendente è un'emergenza chirurgica altamente letale che richiede un intervento chirurgico immediato. Può essere classificato secondo la classificazione DeBakey (DeBakey Tipo I, II o III). L'aorta toracica ascendente è coinvolta nelle dissezioni aortiche di tipo I e II di DeBakey. Nel tipo DeBakey I (ATAD), anche l'arco aortico e l'aorta toracica discendente sono coinvolti nel processo di dissezione, pertanto la sostituzione convenzionale dell'emiarcata è considerata solo "palliativa".

I dati provenienti dai registri internazionali hanno mostrato che la mortalità degli ATAD trattati chirurgicamente era di circa il 17-26% e quelli con mal-perfusione avevano una mortalità ancora più elevata. Un numero significativo di pazienti con ATAD dopo sostituzione convenzionale dell'emiarcata presenta ancora un falso lume pressurizzato persistente e ciò è correlato alla presenza di un nuovo ingresso anastomotico distale (DANE). La presenza di DANE porta a un flusso pulsatile persistente e alla pressurizzazione del falso lume in nel 70% dei casi dopo la sostituzione dell'emiarcato. Il FL persistentemente pervio causerà a sua volta una cattiva perfusione, la necessità di un reintervento aortico che coinvolga l'arco aortico e, soprattutto, una riduzione della sopravvivenza a lungo termine fino al 50%.

Per evitare il verificarsi di DANE e di mal-perfusione aortica a valle, Bozso e colleghi hanno sostenuto l'uso di una nuova protesi ibrida Ascyrus Medical Dissection Stent (AMDS; Artivion, Atlanta, Georgia, USA) che comprende un collare di cucitura prossimale e un auto-perfusione distale. stent espandibile non rivestito in nitinol. Da uno studio prospettico condotto da Boszo e colleghi che utilizza AMDS in ATAD, lo studio Dissected Aorta Repair Through Stent Implantation (DARTS), il rimodellamento positivo dell'arco aortico si è verificato nel 100% dei casi con obliterazione completa o trombosi del falso lume in 74 casi. %. Nella loro serie di 47 pazienti, non è stato riscontrato alcun DANE dopo l'impianto di AMDS.

Il lavoro svolto dall'unità del ricercatore principale è un importante centro di riferimento per la malattia aortica acuta e complessa a Hong Kong, con più di 100 casi di casi di aorta operata e 200 pazienti aortici sottoposti ogni anno. L'unità investigativa operava inoltre su una media di 40-50 casi di ATAD ogni anno.

L'incidenza di DANE nell'unità dello sperimentatore è del 19,5% da una revisione retrospettiva dei pazienti ATAD dell'istituto che hanno ricevuto la sostituzione dell'emiarca da gennaio 2017 a dicembre 2021. Sebbene l'incidenza del DANE sia inferiore a quella riportata in letteratura, data la presenza del DANE aumenterà significativamente il rischio di mortalità a lungo termine. I ricercatori ritengono che uno studio di controllo randomizzato per confrontare l'incidenza del DANE dopo la sostituzione dell'emiarcata con o senza impianto di AMDS nell'ATAD possa rispondere alla nostra domanda di ricerca e potenzialmente cambiare la pratica.

La principale domanda di ricerca è confrontare l'incidenza del DANE dopo la sostituzione dell'emiarcata con o senza impianto di AMDS nella dissezione aortica acuta di tipo I di DeBakey.

Metodi di ricerca Disegno dello studio: studio di controllo randomizzato a centro singolo Metodologia In questo studio, i ricercatori pianificano di reclutare prospetticamente pazienti consecutivi con dissezione aortica acuta di tipo DeBakey I e di randomizzarli, dopo il consenso informato, nel gruppo di sostituzione convenzionale dell'emiarca (Hemiarch-C ) o il gruppo di sostituzione dell'emiarcata più impianto di AMDS (Hemiarch-AMDS). Il team partecipante raccoglierà parametri clinici e radiologici preoperatori, intraoperatori e postoperatori per due gruppi di pazienti. Il consenso informato scritto, consentendo specificamente l'uso delle cartelle cliniche per questo studio randomizzato, sarà ottenuto da ogni paziente prima della raccolta dei dati. Il periodo di raccolta dei dati andrà dal primo paziente reclutato fino a 12 mesi dopo l'ultimo paziente reclutato, che sarà di circa 36 mesi. La verifica dei dati alla fonte verrà eseguita sul 100% dei pazienti; i dati di tutte le visite forniti nel database verranno esaminati e verificati rispetto ai documenti di origine esistenti da un assistente di ricerca dedicato. I file di immagine DICOM completi delle scansioni TC saranno valutati da due radiologi indipendenti e pienamente qualificati. Il tasso atteso di perdita dei pazienti è di circa il 5% a 12 mesi di follow-up.

Popolazione in studio Screening e randomizzazione Una sequenza di randomizzazione generata dal computer verrà generata dall'assistente di ricerca utilizzando il software di randomizzazione online. Un totale di 72 pazienti saranno randomizzati 1:1 in uno dei due bracci di trattamento. La randomizzazione a blocchi con dimensione del blocco pari a 8 viene utilizzata per mantenere un buon equilibrio in ciascun gruppo di trattamento. L'elenco di randomizzazione sarà conservato in una serie di buste a prova di manomissione. Le buste saranno identiche e sigillate. Su ciascuna busta sarà stampato l'identificativo della sperimentazione con un numero progressivo e al suo interno sarà contenuta l'assegnazione del trattamento. Le buste verranno aperte dal chirurgo di turno per rivelare il trattamento di assegnazione prima dell'intervento.

I pazienti, con il loro consenso, verranno reclutati per partecipare dagli investigatori dopo aver considerato i criteri di inclusione ed esclusione.

Studio in cieco Dopo la randomizzazione, il paziente reclutato verrà assegnato al gruppo AMDS o Hemiarch. Il risultato della randomizzazione non sarà nascosto ai pazienti reclutati, ai chirurghi operatori e al medico responsabile.

Indagini e valutazioni pre-trattamento:

1. Esami del sangue: emocromo completo, test di funzionalità epatica e renale, profilo della coagulazione
2. Imaging radiologico: aortogramma TC che coinvolge il torace e l'addome
3. ECG e/o altra valutazione cardiaca come richiesto dall'anestesista per la valutazione dell'anestesia generale. Procedure di trattamento

Gruppo Emiarca-AMDS:

In anestesia generale e monitoraggio ecocardiografico transesofageo, verrà eseguita una sternotomia mediana. I pazienti verranno sottoposti a bypass cardiopolmonare con afflusso arterioso dall'arteria femorale/arteria ascellare/incannulazione aortica diretta e incannulazione venosa a due stadi dell'appendice atriale destra. Inizierà il raffreddamento sistemico a 25 gradi Celsius. Ad una temperatura di 25 gradi Celsius e coma da tiopentone, inizierà l'arresto circolatorio. L'aorta verrà tagliata al livello dell'arco distale ascendente o prossimale. Il dispositivo AMDS verrà impiantato nell'arco aortico e nell'aorta toracica discendente. L'anastomosi distale verrà eseguita tra un innesto vascolare e l'aorta ascendente/arco aortico distale, inclusa la cuffia da cucire del dispositivo AMDS. Una volta completata l'anastomosi distale, verranno avviati la perfusione sistemica e il riscaldamento viscerale e cerebrale. L'aorta ascendente prossimale verrà anastomizzata con l'estremità prossimale dell'innesto vascolare. Dopo la disaerazione, l'aorta verrà declampata e il paziente verrà svezzato dal bypass cardiopolmonare e decannulato. L'emostasi e la chiusura sternale verranno eseguite come da protocollo di routine.

Gruppo dell'emiarcato C:

Come sopra, tranne che non è impiantato alcun AMDS. La gestione perioperatoria di tutti i pazienti reclutati è standardizzata. Tutti i pazienti ricevono antibiotici profilattici durante l'induzione e fino alla rimozione di tutti i drenaggi nel periodo postoperatorio. Tutti i pazienti saranno sottoposti a monitoraggio invasivo della pressione arteriosa con una linea arteriosa e farmaci antipertensivi per via endovenosa volti a controllare la pressione arteriosa sistolica al di sotto di 140 mmHg.

Calcolo della dimensione del campione Si stima che l'incidenza del DANE sia pari a circa il 70% e che abbia causato persistente falsa perfusione del lume, cattiva perfusione, mortalità precoce e ridotta sopravvivenza a lungo termine. Da uno studio prospettico di Moon e colleghi, il rimodellamento positivo dell'arco aortico si è verificato nel 100% dei casi con obliterazione completa o trombosi del falso lume nel 74%. Nella loro serie di 47 pazienti, non è stato riscontrato alcun DANE dopo l'impianto di AMDS. La nostra coorte non pubblicata di 167 casi ha rivelato la presenza di DANE nel 19,5% dopo le nostre procedure all'emiarcata. Sulla base di un rapporto precedente e della nostra coorte di un tasso DANE rispettivamente del 19,5% e del 70% e su un presunto tasso DANE dello 0% dopo AMDS, è necessario reclutare 36 pazienti per ciascun braccio (per un totale di 72 pazienti) al fine di dimostrare una differenza statisticamente significativa con una potenza dell'80% al livello di 0,05 di differenza significativa unilaterale tra Hemiarch-AMDS e Hemiarch-C mediante un disegno di studio time-to-event di superiorità.

Analisi dei dati L'analisi statistica sarà eseguita utilizzando la versione SPSS 28.0.0.0 (IBM, NewYork, USA) su base "intention-to-treat". L'analisi primaria impostata per il reporting statistico sarà la popolazione ITT senza alcuna sostituzione dei dati mancanti pianificata nell'analisi statistica per fornire risultati imparziali. I dati mancanti verranno controllati e l'imputazione dei dati mancanti verrà utilizzata per preservare il potere statistico. Gli investigatori utilizzeranno il test dei ranghi logaritmici per confrontare il tempo trascorso dalla randomizzazione agli endpoint di insorgenza del DANE. Un modello di rischi proporzionali di Cox per stimare il rapporto di rischio e gli intervalli di confidenza al 95%. I ricercatori utilizzeranno il test residuo di Schoenfeld per verificare l'assunzione di rischi proporzionali nell'analisi di Cox, per soddisfare l'endpoint della comparsa del DANE. Gli endpoint secondari verranno confrontati tra i gruppi con un test chi quadrato per la differenza nelle proporzioni con il test t di Student e un test U di Mann-Whitney per dati parametrici e non parametrici, rispettivamente. Tutti i test di significatività erano a due code e un valore P pari o inferiore a 0,05 sarà considerato indicativo della significatività statistica per l'endpoint primario. Le percentuali verranno calcolate sul numero di osservazioni non mancanti. Se applicabile, gli intervalli di confidenza (IC) bilaterali asintotici o esatti per le distribuzioni binomiali saranno calcolati al livello del 95% (IC al 95% non aggiustato). Per l'analisi dei dati in cui la variabile di risultato è il tempo fino al verificarsi di un evento di interesse (ad esempio morte, infarto miocardico ecc.), lo stimatore non parametrico di queste funzioni di sopravvivenza sarà presentato utilizzando il metodo Kaplan-Meier, insieme ad una presentazione grafica.

L'unità di ricerca opera in media 40-50 casi di dissezione aortica acuta ogni anno. Supponendo che il DeBakey Tipo I (ATAD) costituisca circa l'87% di tutte le dissezioni aortiche acute e che l'accettazione dello studio da parte dei pazienti sia del 90%. Si prevede pertanto che il reclutamento possa essere completato in circa 24 mesi. L'ultimo paziente reclutato sarà osservato per almeno 12 mesi dopo la procedura. Pertanto, il periodo totale di studio compreso il follow-up è di 3 anni, che è anche il periodo di finanziamento per la richiesta di sovvenzione. Dopo il completamento del periodo di finanziamento, i pazienti reclutati saranno seguiti fino a 2 anni con indagini a intervalli con scansioni TC per valutare il rimodellamento aortico di entrambi i gruppi.

Tutti i dati clinici saranno raccolti nel centro del ricercatore principale da un assistente di ricerca dedicato. Il monitoraggio continuo dei dati clinici e l'analisi intermedia e finale saranno eseguiti dal ricercatore principale e dai co-investigatori con l'aiuto di un assistente di ricerca.

Considerazione etica Questo studio sarà condotto in conformità con i principi etici della Dichiarazione di Helsinki. Questo protocollo è approvato dai comitati etici per la ricerca clinica del Joint Chinese University of Hong Kong e New Territories East Cluster (CREC:2023.075-T)). Il consenso informato scritto, consentendo specificamente l'uso delle cartelle cliniche a fini di studio, sarà ottenuto da ogni paziente prima della raccolta dei dati.

I pazienti possono ritirarsi dallo studio senza alcun pregiudizio in qualsiasi momento durante lo studio. I dati saranno conservati confidenziali negli uffici sicuri del Dipartimento di Chirurgia per sette anni.

Potenziali rischi dello studio La dissezione aortica acuta è una condizione di emergenza pericolosa per la vita con una mortalità di circa il 17-26% secondo i registri mondiali. Nell'unità del ricercatore principale, da una revisione retrospettiva dei dati del 2017-2021, il centro del ricercatore ha 167 dissezioni aortiche acute. In questa coorte, l'87,1% dei pazienti era affetto da DeBakey di tipo I (ATAD). La nostra mortalità operatoria per ATAD è del 4,3%. L'incidenza del DANE nei nostri pazienti è del 19,5%. Secondo lo studio DARTS, il posizionamento del dispositivo AMDS aumenta il tempo di arresto circolatorio in media di 3 minuti con una percentuale di successo tecnico del 100%. L’impianto di AMDS è semplice e molto più generalizzabile del complicato TARFET. I ricercatori non prevedono che si verificherà alcun aumento della mortalità o della morbilità con l'impianto di AMDS.