エレクトロポレーションアブレーションによる治療を受けた HCC 患者におけるネオアジュバントおよびアジュバント設定におけるデュルバルマブ/トレメリムマブ (DUMELEP)

包含基準:

• 18歳以上の男性または女性の患者

  • HCCの組織学的または放射線学的診断
  • 新たに診断されたまたは再発したHCC患者（対象の少なくとも6か月前に行われた以前の治癒処置を受けている）は、BCLC Aステージに対応する学際的な委員会によって評価され、IREの資格がある：
  • 単結節性 HCC ≧ 2 cm、≦ 5 cm、肉眼的血管浸潤なし
  • 多結節性最大 3 つの結節 ≤ 3 cm
  • 体重 >30kg
  • HCC用の修正RECISTに従って、コンピュータ断層撮影（CT）スキャンまたは磁気共鳴画像法（MRI）によって少なくとも1つの一次元測定可能な病変
  • 肝機能の状態 Child-Pugh クラス A
  • <<東部協力腫瘍学グループ (ECOG)>><<世界保健機関 (WHO) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1
  • 以下の臨床検査によって評価される適切な骨髄、肝臓および腎臓の機能:
  • 総ビリルビン ≤ 2 mg/dL
  • 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN
  • リパーゼ ≤ 2 x ULN
  • プロトロンビン時間国際正規化比 (PT-INR) < 2.3 および PTT < 1.5
  • 糸球体濾過速度 (GFR) ≥ 30 mL/min/1.73 平方メートル
  • 平均余命 ≥ 3 か月
  • 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、デュルバルマブの最後の点滴後 3 か月まで 1 つの効果的な避妊方法を受け入れ、妊娠を回避する必要があります。
  • 社会保障制度に加入している患者
  • 署名された書面によるインフォームドコンセント
  • ヘモグロビン ≥9.0 g/dL
  • 絶対好中球数 (ANC ≥1.0 × 109 /L)
  • 血小板数 ≥75 × 109/L
  • 血清ビリルビン≤1.5 x 制度上の正常上限値（ULN）。 （これは、ギルバート症候群（溶血や肝臓の病状がないにもかかわらず、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認されている患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。）
  • AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤5x ULN
  • 測定されたクレアチニン クリアランス (CL) > 40 mL/min、または Cockcroft-Gault 式による計算されたクレアチニン クリアランス CL > 40 mL/min
  • 患者は、治療およびフォローアップを含む計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
  • 患者の余命は少なくとも12週間でなければならない
  • ベースラインでRECIST 1.1標的病変（TL）として適格である、以前に放射線照射を受けていない少なくとも1つの病変。 コンピューター断層撮影 (CT) スキャンまたは磁気共鳴画像法 (MRI) による腫瘍評価は、包含前 28 日以内に実行する必要があります。

除外基準:

• IRE禁忌の患者（ペースメーカー、または不整脈や不整脈、腹水、凝固障害、進行中の感染症の既往歴のある患者）
• ガドリニウムまたはヨウ素酸塩のいずれかの造影剤の静脈内注射が禁忌の患者
• 肝移植歴のある方
• 管理されていないHCCは、包含時に経皮的アブレーションの切除後6か月以上寛解がないことによって定義される
• -HCCに対する以前の全身治療、特にT細胞共刺激またはチェックポイント経路を標的とする薬剤（PD-1、PD-L1またはPD-L2、CD137、または細胞傷害性Tリンパ球抗原[CTLA-4]を標的とする薬剤を含む）。
• HBV感染が制御されておらず、ウイルス量が100 IU/mLを超える患者。
• 出血の危険性があり、従来の医療介入では治療されていない大きな食道静脈瘤のある患者
• -子宮頸部子宮上皮内癌および/または非黒色腫皮膚癌および表在膀胱腫瘍を除く、HCC以外の新生物の過去または同時の病歴。 研究参加の3年以上前に治癒治療を受けたがんは許可される
• 登録前28日以内に大規模な外科手術または重大な外傷を負った
• うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会 (NYHA) ≧ クラス 2
• 登録前の過去6か月以内に不安定狭心症または心筋梗塞を患っている
• グレード 3 (重度) 高血圧 ≥180 および/または ≥110 mmHG (収縮期および拡張期、国立心臓財団 2016 による)
• 褐色細胞腫の患者
• EASLガイドラインの定義に従った難治性腹水（ナトリウム制限や利尿剤治療に反応しないため、動員できない腹水、または早期再発を防ぐことができない腹水）
• NCI-CTCAE バージョン 5.0 ≧ グレード 3 の持続性タンパク尿
• NCI-CTCAE バージョン 5.0 による進行中の感染 > グレード 2。 B 型肝炎は、活発な複製が存在しない場合 (HBV 複製が 100 IU/mL 未満) に許可されます。 抗ウイルス治療が必要ない場合、C型肝炎は許可されます
• 臨床的に重大な出血 NCI-CTCAE バージョン 5.0 ≧ グレード 3 登録前 30 日以内
• 患者の安全および/または研究プロトコールおよびフォローアップ手順の順守を危険にさらす可能性のある心理的、家族的、社会学的、地理的または病気または医学的状態
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の既知の病歴
• 治癒しない創傷、潰瘍、または骨折
• -治験薬または製剤中の賦形剤に対する既知の過敏症
• あらゆる吸収不良状態
• 授乳
• 妊娠
• 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングからデュルバルマブ単独療法の最終投与後90日、またはデュルバルマブとトレメリムマブ併用療法の最終投与後180日までに効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性患者。
• 過去6か月以内に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した
• 別の臨床研究への同時登録（観察（非介入）臨床研究である場合、または介入研究の追跡期間中である場合を除く）

• -以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上（脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値を除く）

  1. グレード 2 以上の神経障害のある患者は、治験担当医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
  2. デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師と相談した後にのみ含めることができる。
• がん治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 非癌関連症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の併用は許容されます。 <<他の抗がん剤との併用試験に基づいて必要に応じて修正>>
• -IPの最初の投与前28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許容されます。
• 同種臓器移植の病歴。

• 活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎やクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。

  f) 白斑または脱毛症の患者 g) ホルモン補充で安定している甲状腺機能低下症の患者（例、橋本症候群後） h) 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患 i) 過去 5 年間に活動性疾患のない患者も含めることができるが、研究医師と相談した後にのみ j) 食事のみで管理されているセリアック病患者

• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患や社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう
• 治癒目的で治療され、既知の活動性疾患がない悪性腫瘍を除く、別の原発性悪性腫瘍の病歴 IP の初回投与の 5 年以上前で、再発リスクが低い 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子 適切に治療された病気の証拠のない上皮内癌
• 軟髄膜癌の病歴
• 研究では、脳転移または脊髄圧迫のある患者は除外されます。スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、研究に参加する前に、できれば脳のIV造影を伴うMRI（推奨）またはCTを受けるべきです。 研究で脳転移のある患者が許可されている場合、脳転移はベースラインでRECIST標的病変として記録されません。

未治療の中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が、スクリーニング期間中に取得された、またはICFに署名する前に特定された、ベースライン脳画像（RECIST）（画像診断法の詳細については）で特定された。 脳転移の治療を受けた患者は、X線撮影で安定性が示されていれば参加できます（2枚の脳画像として定義され、どちらも脳転移の治療後に取得されます）。 これらの画像スキャンは両方とも少なくとも 4 週間の間隔で取得する必要があり、頭蓋内進行の証拠は示されません)。 さらに、脳転移またはその治療の結果として発症した神経症状は、ステロイドを使用せずに解決するか安定しているか、またはプレドニゾンまたは同等品のステロイド用量 10mg/日以下で安定している必要があります。治療開始前に少なくとも 14 日間、<<<および抗けいれん薬>>。 脳転移はベースラインで RECIST 標的病変として記録されません。

• フリデリシアの式 (QTcF) を使用して心拍数を補正した平均 QT 間隔 3 回の ECG から計算された 470 ミリ秒以上 (5 分間隔で 15 分以内)
• HBV感染症患者（B型肝炎ウイルス表面抗原[HBsAg]陽性および/または検出可能なHBVデオキシリボ核酸（DNA）を持つ抗B型肝炎コア抗体（HBcAbs）を特徴とする）[≥10 IU/mLまたは検出限界以上]地域の検査機関]) は、施設内での実践に従って、少なくとも登録後 (ICF の兆候) に抗ウイルス療法を受け、登録前に適切なウイルス抑制 (HBV DNA ≤2000 IU/mL) を確保する必要があります。 患者は、研究期間中、および研究治療の最後の投与後6か月間、抗ウイルス療法を受け続けなければなりません。 HBV DNA が検出できず (10 IU/mL 未満、または地域の検査機関の検出限界未満)、抗 HBcAb 検査で陽性となった患者には、抗ウイルス療法は必要ありません。 これらの患者は、HBV DNA レベルをモニタリングするために周期ごとに検査を受け、HBV DNA が検出された場合（10 IU/mL 以上、または地域の検査機関の検出限界を超えている場合）には抗ウイルス療法を開始します。 研究中にHBV DNAが検出された患者は、抗ウイルス療法を開始し、研究期間中および研究治療の最後の投与後6か月間継続しなければならない。
• HCV感染症患者（検出可能なHCVリボ核酸（RNA）または抗HCV抗体の存在を特徴とする）は、治験中および治験治療の最終投与後6か月間、地域の施設慣行に従って管理されなければならない。
• 活動性原発性免疫不全症の病歴
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 検査で陽性 (HIV 1/2 抗体陽性) または活動性結核感染症 (病歴、身体検査、X 線所見を含む臨床評価、または地域の慣行に沿った結核検査) が陽性であることが知られている。

• -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

  d) 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射） e) プレドニゾンまたはその同等物として 10 mg/日を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド f) 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例、 CTスキャン前投薬）

• -IPの最初の投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを受領している。 注: 登録されている患者は、IP 投与中および IP の最後の投与から 30 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。
• 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングからデュルバルマブ単独療法の最終投与後90日、またはデュルバルマブとトレメリムマブ併用療法の最終投与後180日までに効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性患者。
• -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
• -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブおよび/またはトレメリムマブ臨床研究における以前のランダム化または治療。

• 以前に抗PD-1、抗PD-L1、または抗CTLA-4の投与を受けた患者：

  e) 以前の免疫療法の永久中止につながるような毒性を経験してはなりません。

  f) 以前の免疫療法を受けている間のすべての AE は、この研究のスクリーニング前に完全に解消するか、ベースラインまで解消していなければなりません。

  g) 以前の免疫療法を受けている間に、グレード 3 以上の免疫関連 AE、またはあらゆるグレードの免疫関連の神経系または眼系 AE を経験してはなりません。 注: グレード 2 以下の内分泌 AE の患者は、適切な補充療法で安定的に維持されており、無症状であれば登録が許可されます。

  h) AE の管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要とせず、再チャレンジした場合に AE の再発を経験していないこと、また現在 1 日当たり 10 mg を超えるプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていないこと。

• IRE処置前の門脈血栓症の存在