Durwalumab/Tremelimumab w leczeniu neoadjuwantowym i adjuwantowym u pacjentów z HCC leczonych metodą ablacji elektroporacyjnej (DUMELEP)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat

  • Diagnostyka histologiczna lub radiologiczna HCC
  • Pacjenci z nowo zdiagnozowanym lub nawracającym HCC (po wcześniejszym zabiegu leczniczym przeprowadzonym co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem) kwalifikujący się do IRE na podstawie oceny komisji wielodyscyplinarnej odpowiadającej stopniowi A BCLC:
  • Jednoguzkowy HCC ≥ 2 cm i ≤ 5 cm, bez makroskopowego nacieku naczyń
  • Wieloguzkowy maksymalnie 3 guzki ≤ 3 cm
  • Masa ciała > 30 kg
  • Co najmniej jedna jednowymiarowa zmiana mierzalna za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie ze zmodyfikowanym RECIST dla HCC
  • Stan czynnościowy wątroby, klasa A w skali Child-Pugh
  • <<Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)>><<Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) stan sprawności 0 lub 1
  • Prawidłowa czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek oceniana za pomocą następujących badań laboratoryjnych:
  • Całkowita bilirubina ≤ 2 mg/dL
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN
  • Lipaza ≤ 2 x GGN
  • Czas protrombinowy – międzynarodowy współczynnik znormalizowany (PT-INR) < 2,3 i PTT < 1,5
  • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  • Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez okres 3 miesięcy od ostatniej infuzji durwalumabu i unikać ciąży
  • Pacjenci zrzeszeni w Systemie Ubezpieczeń Społecznych
  • Podpisano pisemną świadomą zgodę
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC ≥1,0 ​​× 109 /l)
  • Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy w placówce służby zdrowia (GGN). (Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (uporczywa lub nawracająca hiperbilirubinemia, w większości nieskoniugowana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni wyłącznie po konsultacji z lekarzem.)
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤5x GGN
  • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min lub Obliczony klirens kreatyniny CL > 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
  • Pacjent wyraża chęć i możliwość przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym kontroli.
  • Pacjenci muszą żyć co najmniej 12 tygodni
  • Co najmniej 1 zmiana, wcześniej nie napromieniana, która na początku kwalifikuje się jako zmiana docelowa (TL) w skali RECIST 1.1. Ocena guza za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) musi zostać przeprowadzona w ciągu 28 dni przed włączeniem

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z przeciwwskazaniami do IRE (rozrusznik serca lub pacjenci, u których w przeszłości występowały zaburzenia rytmu serca lub nieregularne bicie serca, wodobrzusze, koagulopatia, trwająca infekcja)
• Pacjenci z przeciwwskazaniami do dożylnego wstrzyknięcia środka kontrastowego, gadolinu lub jodu
• Wcześniejszy przeszczep wątroby
• Niekontrolowany HCC definiowany jako brak remisji > 6 miesięcy po resekcji ablacji przezskórnej w momencie włączenia
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe HCC, w szczególności leki ukierunkowane na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego (w tym leki ukierunkowane na PD-1, PD-L1 lub PD-L2, CD137 lub antygen cytotoksycznych limfocytów T [CTLA-4]).
• Pacjenci z niekontrolowanym zakażeniem HBV i wiremią powyżej 100 j.m./ml.
• Pacjenci z dużymi żylakami przełyku obciążeni ryzykiem krwawienia, którzy nie są leczeni konwencjonalnymi interwencjami medycznymi
• Nowotwór inny niż HCC w przeszłości lub współczesny, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy i/lub nieczerniakowego raka skóry i powierzchownych guzów pęcherza moczowego. Dozwolony jest każdy nowotwór wyleczony > 3 lata przed przystąpieniem do badania
• Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Zastoinowa niewydolność serca New York Heart Association (NYHA) ≥ klasa 2
• Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Nadciśnienie 3. stopnia (ciężkie) ≥180 i/lub ≥110 mmHG (skurczowe i rozkurczowe, według National Heart Foundation 2016)
• Pacjenci z guzem chromochłonnym
• Wodobrzusze oporne na leczenie zgodnie z definicją wytycznych EASL (wodobrzusze, których nie można zmobilizować lub których wczesnym nawrotom nie można zapobiec ze względu na brak odpowiedzi na ograniczenie spożycia sodu i leczenie moczopędne)
• Utrzymujący się białkomocz według NCI-CTCAE wersja 5,0 ≥ stopnia 3
• Trwająca infekcja > Stopień 2 według NCI-CTCAE wersja 5.0. Wirusowe zapalenie wątroby typu B jest dozwolone, jeśli nie występuje aktywna replikacja (replikacja HBV poniżej 100 IU/ml). Wirusowe zapalenie wątroby typu C jest dozwolone, jeśli nie jest wymagane leczenie przeciwwirusowe
• Klinicznie istotne krwawienie Wersja NCI-CTCAE 5.0 ≥ stopnia 3 w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania
• Każdy stan psychiczny, rodzinny, socjologiczny, geograficzny lub medyczny, który może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta i/lub jego przestrzeganiu protokołu badania i procedury kontrolnej
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Znana nadwrażliwość na badany lek lub substancje pomocnicze w preparacie
• Każdy stan złego wchłaniania
• Karmienie piersią
• Ciąża
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badań przesiewowych do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce durwalumabu w terapii skojarzonej z tremelimumabem.
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie przewiduje się zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń nienowotworowych (np. hormonalnej terapii zastępczej). <<zmienić w razie potrzeby na podstawie badań skojarzenia z innymi lekami przeciwnowotworowymi>>
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.

• Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

  f) Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem g) Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilną podczas hormonalnej terapii zastępczej h) Każda przewlekła choroba skóry niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego i) Pacjenci bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać uwzględnieni, ale wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie j) Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą

• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub upośledzić zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed pierwszą dawką IP i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa soczewica soczewicowata bez objawów choroby Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• badanie nie obejmuje pacjentów z przerzutami do mózgu lub uciskiem rdzenia kręgowego: Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni przed przystąpieniem do badania wykonać badanie MRI (preferowane) lub tomografię komputerową, najlepiej z dożylnym kontrastem mózgu. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako zmiany docelowe RECIST na początku badania, jeśli badanie na to pozwala u pacjentów z przerzutami do mózgu.

Czy ma nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zidentyfikowane w podstawowym badaniu obrazowym mózgu (RECIST) w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat metody obrazowania) uzyskanym w okresie badań przesiewowych lub zidentyfikowanym przed podpisaniem ICF. Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem że wykażą stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, oba uzyskane po leczeniu przerzutów do mózgu). Obydwa badania obrazowe powinny zostać wykonane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują cech progresji wewnątrzczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub być stabilne bez użycia steroidów lub muszą być stabilne w przypadku dawki steroidów ≤10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika <<i leki przeciwdrgawkowe>> przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako zmiany docelowe RECIST na początku badania.

• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 zapisów EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut)
• Pacjenci z zakażeniem HBV (charakteryzującym się dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i/lub przeciwciałami przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAbs) z wykrywalnym kwasem dezoksyrybonukleinowym (DNA) HBV [≥10 j.m./ml lub powyżej granicy wykrywalności na laboratorium lokalne]) muszą otrzymać terapię przeciwwirusową co najmniej po włączeniu do badania (objaw ICF) zgodnie z praktyką instytucjonalną, aby zapewnić odpowiednią supresję wirusa (DNA HBV ≤2000 j.m./ml) przed włączeniem. Pacjenci muszą kontynuować leczenie przeciwwirusowe przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci, u których wynik testu anty-HBcAb jest pozytywny, a DNA HBV jest niewykrywalne (<10 j.m./ml lub poniżej granicy wykrywalności w lokalnym laboratorium) nie wymagają leczenia przeciwwirusowego. Pacjenci ci będą poddawani badaniom w każdym cyklu w celu monitorowania poziomu DNA HBV i rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego w przypadku wykrycia DNA HBV (≥10 j.m./ml lub powyżej granicy wykrywalności w lokalnym laboratorium). Pacjenci z wykrywalnym DNA wirusa HBV podczas badania muszą rozpocząć terapię przeciwwirusową i kontynuować ją przez cały czas trwania badania oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjenci z zakażeniem HCV (charakteryzującym się obecnością wykrywalnego kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub przeciwciał anty-HCV) muszą być leczeni zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną na czas badania i przez 6 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku.
• Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności
• Wiadomo, że wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatni przeciwciała HIV 1/2) lub czynne zakażenie gruźlicą był pozytywny (ocena kliniczna, która może obejmować historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych lub badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką).

• Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką durwalumabu lub tremelimumabu. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

  d) Steroidy donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. wstrzyknięcie dostawowe) e) Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nie przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika f) Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)

• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badań przesiewowych do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce durwalumabu w terapii skojarzonej z tremelimumabem.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w ramach poprzedniego badania klinicznego dotyczącego durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przypisania grupy leczenia.

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4:

  e) Nie wystąpiła toksyczność, która doprowadziłaby do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.

  f) Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub powrócić do stanu wyjściowego przed przystąpieniem do badania przesiewowego.

  g) Podczas wcześniejszej immunoterapii nie wystąpiło zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym ≥3. stopnia ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia. UWAGA: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z endokrynologicznymi AE ≤ 2. stopnia, jeśli stale otrzymują odpowiednią terapię zastępczą i nie występują u nich objawy.

  h) nie wymagał stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu AE, nie doświadczył nawrotu AE po ponownym podjęciu leczenia i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki dziennie.

• Obecność zakrzepicy żyły wrotnej przed zabiegiem IRE