Durvalumab/Tremelimumab 在接受电穿孔消融治疗的 HCC 患者中的新辅助和辅助治疗中的应用 (DUMELEP)

纳入标准：

• 年龄≥18岁的男性或女性患者

  • HCC 的组织学或放射学诊断
  • 新诊断或复发性 HCC 患者（在纳入之前至少 6 个月进行过治疗性手术后）经多学科委员会评估符合 BCLC A 阶段，符合 IRE 条件：
  • 单结节性 HCC ≥ 2 cm 且≤ 5 cm，无宏观血管侵犯
  • 多结节 最多 3 个结节 ≤ 3 cm
  • 体重>30公斤
  • 根据 HCC 修订版 RECIST，通过计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 获得至少一个一维可测量病变
  • 肝功能状态 Child-Pugh A 级
  • <<东部肿瘤合作组 (ECOG)>><<世界卫生组织 (WHO) 表现状态为 0 或 1
  • 通过以下实验室测试评估骨髓、肝脏和肾功能是否充足：
  • 总胆红素 ≤ 2 mg/dL
  • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN
  • 脂肪酶 ≤ 2 x ULN
  • 凝血酶原时间-国际标准化比值 (PT-INR) < 2.3 且 PTT < 1.5
  • 肾小球滤过率 (GFR) ≥ 30 mL/min/1.73 平方米
  • 预期寿命≥3个月
  • 育龄妇女 (WOCBP) 需要接受一种有效的避孕方法，直到最后一次输注 durvalumab 后 3 个月，并避免怀孕
  • 加入社会保障系统的患者
  • 签署书面知情同意书
  • 血红蛋白≥9.0克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数（ANC≥1.0×109/L）
  • 血小板计数≥75×109/L
  • 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 （这不适用于已确诊的吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝病的情况下主要为非结合胆红素血症）的患者，只有在咨询医生后才允许接受治疗。）
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤5x ULN
  • 测量的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min 或根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 CL>40 mL/min
  • 患者愿意并且能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗、定期就诊和检查（包括随访）。
  • 患者的预期寿命必须至少为 12 周
  • 至少 1 个以前未接受过照射的病灶在基线时符合 RECIST 1.1 目标病灶 (TL) 的资格。 必须在纳入前 28 天内通过计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 进行肿瘤评估

排除标准：

• 有 IRE 禁忌症的患者（起搏器或有心律失常或心律不齐病史、腹水、凝血病、持续感染的患者）
• 禁忌静脉注射钆或碘酸盐造影剂的患者
• 既往肝移植
• 不受控制的 HCC 定义为纳入时经皮消融切除后 > 6 个月没有缓解
• 既往 HCC 全身治疗，特别是针对 T 细胞共刺激或检查点通路的药物（包括针对 PD-1、PD-L1 或 PD-L2、CD137 或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 [CTLA-4] 的药物）。
• 乙型肝炎病毒感染不受控制且病毒载量超过 100 IU/mL 的患者。
• 患有大食管静脉曲张且有出血风险且未接受常规医疗干预治疗的患者
• 既往或同时患有 HCC 以外的肿瘤病史，子宫颈原位癌和/或非黑色素瘤皮肤癌和浅表膀胱肿瘤除外。 允许在进入研究前 3 年以上接受过治愈性治疗的任何癌症
• 入组前 28 天内接受过重大外科手术或严重外伤
• 充血性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) ≥ 2 级
• 入组前6个月内患有不稳定型心绞痛或心肌梗死
• 3 级（重度）高血压 ≥180 和/或 ≥110 mmHG（收缩压和舒张压，根据国家心脏基金会 2016 年数据）
• 嗜铬细胞瘤患者
• 根据 EASL 指南定义的难治性腹水（由于对限钠和利尿治疗缺乏反应而无法动员的腹水或无法预防的早期复发）
• NCI-CTCAE 5.0版持续性蛋白尿≥3级
• 根据 NCI-CTCAE 5.0 版，持续感染 > 2 级。 如果不存在活跃复制（HBV 复制低于 100 IU/mL），则允许患有乙型肝炎。 如果不需要抗病毒治疗，则允许患有丙型肝炎
• 入组前 30 天内出现临床显着出血 NCI-CTCAE 版本 5.0 ≥ 3 级
• 任何可能危及患者安全和/或其遵守研究方案和后续程序的心理、家庭、社会、地理或疾病或医疗状况
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史
• 伤口不愈合、溃疡或骨折
• 已知对研究药物或配方中的赋形剂过敏
• 任何吸收不良状况
• 母乳喂养
• 怀孕
• 怀孕或哺乳期女性患者或有生育潜力的男性或女性患者，从筛查到最后一次接受 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次接受 durvalumab 和 tremelimumab 联合治疗后 180 天，不愿意采取有效节育措施的男性或女性患者。
• 在过去 6 个月内参与了另一项研究产品的临床研究
• 同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期间

• 既往抗癌治疗中任何未解决的 NCI CTCAE 等级 ≥2 级的毒性，脱发、白癜风和纳入标准中定义的实验室值除外

  1. 患有 ≥2 级神经病变的患者将在咨询研究医生后根据具体情况进行评估。
  2. 只有在咨询研究医生后，才可纳入具有不可逆毒性且合理预期不会因 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加剧的患者。
• 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 对于非癌症相关疾病，同时使用激素疗法（例如激素替代疗法）是可以接受的。 <<根据与其他抗癌药物的任何联合研究的需要进行修改>>
• 在第一次注射 IP 之前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注意：出于姑息目的对孤立病变进行局部手术是可以接受的。
• 同种异体器官移植的历史。

• 活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。 以下是该标准的例外情况：

  f) 白癜风或脱发患者 g) 激素替代疗法稳定的甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征患者） h) 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病 i) 过去 5 年内没有活动性疾病的患者可能包括在内，但仅在咨询研究医生后 j) 仅通过饮食控制的乳糜泻患者

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或可能导致精神疾病/社交状况的疾病限制对研究要求的遵守，大大增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力
• 有另一种原发性恶性肿瘤病史，但以治愈为目的进行治疗的恶性肿瘤除外，并且在首次 IP 剂量前 ≥5 年无已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低 经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病证据 经过充分治疗无疾病证据的原位癌
• 软脑膜癌病史
• 研究排除患有脑转移或脊髓压迫的患者：在筛查时疑似脑转移的患者应在进入研究之前进行 MRI（首选）或 CT 扫描，最好进行脑静脉造影。 如果研究允许患有脑转移的患者，则脑转移在基线时不会被记录为 RECIST 目标病变。

是否在筛选期间获得的基线脑成像 (RECIST) 中发现或在签署 ICF 之前发现的未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎确定了成像方式的详细信息。 脑转移瘤已接受治疗的患者只要表现出放射学稳定性（定义为 2 张脑部图像，均是在脑转移瘤治疗后获得的）即可参加。 这些影像扫描应至少间隔四个星期进行，并且没有显示颅内进展的证据）。 此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须在不使用类固醇的情况下得到解决或稳定，或者在类固醇剂量≤10mg/天的强的松或其等效物的情况下保持稳定在开始治疗前至少 14 天服用《和抗惊厥药》。 基线时脑转移不会被记录为 RECIST 目标病变。

• 使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 根据心率校正的平均 QT 间期 ≥470 毫秒，根据 3 个心电图计算得出（15 分钟内，间隔 5 分钟）
• 乙型肝炎病毒感染患者（以乙型肝炎病毒表面抗原 [HBsAg] 和/或抗乙型肝炎核心抗体 (HBcAbs) 阳性为特征，且可检测到乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸 (DNA) [≥10 IU/mL 或高于每个检测限)当地实验室]）必须至少在按照机构实践入组（ICF标志）后接受抗病毒治疗，以确保在纳入之前充分抑制病毒（HBV DNA ≤2000 IU/mL）。 患者必须在研究期间以及最后一次研究治疗后 6 个月内继续接受抗病毒治疗。 抗 HBcAb 检测呈阳性且 HBV DNA 检测不到（<10 IU/mL 或低于当地实验室检测限）的患者不需要抗病毒治疗。 这些患者将在每个周期接受检测，以监测 HBV DNA 水平，如果检测到 HBV DNA（≥10 IU/mL 或高于当地实验室的检测限），则开始抗病毒治疗。 研究期间可检测到 HBV DNA 的患者必须在研究期间以及最后一次研究治疗后 6 个月内开始并继续接受抗病毒治疗。
• HCV 感染患者（以存在可检测到的 HCV 核糖核酸 (RNA) 或抗 HCV 抗体为特征）必须按照当地机构惯例对研究进行管理，并在最后一次研究治疗后 6 个月内进行管理。
• 活动性原发性免疫缺陷病史
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性（HIV 1/2 抗体呈阳性）或活动性结核病感染（临床评估可能包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，或符合当地实践的结核病检测）。

• 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是该标准的例外情况：

  d) 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射） e) 生理剂量不超过 10 毫克/天的泼尼松或其等效物的全身皮质类固醇 f) 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如， CT扫描术前用药）

• 在第一次免疫接种前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：患者如果入组，在接受 IP 期间以及最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
• 怀孕或哺乳期的女性患者或有生育潜力的男性或女性患者，从筛查到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次 durvalumab 和 tremelimumab 联合治疗后 180 天，不愿意采用有效节育的男性或女性患者。
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
• 无论治疗组分配如何，先前的 durvalumab 和/或 tremelimumab 临床研究中的先前随机分组或治疗。

• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 治疗的患者：

  e) 不得出现导致先前免疫治疗永久停止的毒性。

  f) 在接受先前免疫治疗时，所有 AE 必须在本研究筛选之前完全解决或解决至基线。

  g) 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过 ≥ 3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经或眼部 AE。 注：内分泌 AE ≤ 2 级的患者如果稳定地维持适当的替代治疗且无症状，则允许入组。

  h) 不得需要使用除皮质类固醇以外的额外免疫抑制剂来治疗 AE，如果再次接受挑战，不得出现 AE 复发，并且目前不需要每天 > 10 mg 泼尼松或同等剂量的维持剂量。

• IRE 手术前是否存在任何门静脉血栓