Durvalumab/Tremelimumab en contexte néoadjuvant et adjuvant chez les patients atteints de CHC traités par ablation par électroporation (DUMELEP)

Critère d'intégration:

• Patients de sexe masculin ou féminin ≥ 18 ans

  • Diagnostic histologique ou radiologique du CHC
  • Patients atteints d'un CHC nouvellement diagnostiqué ou récurrent (suite à une procédure curative antérieure réalisée au moins 6 mois avant l'inclusion) éligibles à l'IRE selon l'évaluation par le comité multidisciplinaire correspondant au stade BCLC A :
  • CHC uninodulaire ≥ 2 cm et ≤ 5 cm, pas d'invasion vasculaire macroscopique
  • Multinodulaire maximum 3 nodules ≤ 3 cm
  • Poids corporel > 30 kg
  • Au moins une lésion unidimensionnelle mesurable par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon RECIST modifié pour le CHC
  • État de la fonction hépatique Classe A de Child-Pugh
  • <<Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)>><<Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1
  • Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluées par les tests de laboratoire suivants :
  • Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
  • Lipase ≤ 2 x LSN
  • Temps de Quick-rapport international normalisé (PT-INR) < 2,3 et PTT < 1,5
  • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter une méthode de contraception efficace jusqu'à 3 mois après la dernière perfusion de durvalumab et éviter une grossesse.
  • Patients affiliés à un système de sécurité sociale
  • Consentement éclairé écrit signé
  • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
  • Numération plaquettaire ≥75 × 109/L
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). (Cela ne s'appliquera pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente, majoritairement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.)
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤5x LSN
  • Clairance de la créatinine mesurée (CL) > 40 mL/min ou Clairance de la créatinine calculée CL > 40 mL/min par la formule Cockcroft-Gault
  • Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
  • Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines
  • Au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qualifiée de lésion cible (TL) RECIST 1.1 au départ. L'évaluation de la tumeur par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être réalisée dans les 28 jours précédant l'inclusion.

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des contre-indications à l'IRE (stimulateurs cardiaques ou patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques ou de battements cardiaques irréguliers, ascite, coagulopathie, infection en cours)
• Patients présentant une contre-indication à l'injection intraveineuse de produit de contraste, soit du gadolinium, soit de l'iodé.
• Transplantation hépatique antérieure
• CHC non contrôlé défini par l'absence de rémission > 6 mois après résection de l'ablation percutanée au moment de l'inclusion
• Traitement systémique préalable du CHC, en particulier des agents ciblant les voies de costimulation ou de point de contrôle des lymphocytes T (y compris ceux ciblant PD-1, PD-L1 ou PD-L2, CD137 ou l'antigène cytotoxique des lymphocytes T [CTLA-4]).
• Patients présentant une infection par le VHB non contrôlée et une charge virale supérieure à 100 UI/mL.
• Patients présentant de grosses varices œsophagiennes présentant un risque de saignement et qui ne sont pas traités par une intervention médicale conventionnelle
• Antécédents passés ou concomitants de néoplasme autre que le CHC, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et/ou du cancer de la peau autre que le mélanome et des tumeurs superficielles de la vessie. Tout cancer traité de manière curative > 3 ans avant l'entrée à l'étude est autorisé
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription
• Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) ≥ classe 2
• Angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription
• Hypertension artérielle de grade 3 (sévère) ≥180 et/ou ≥110 mmHG (systolique et diastolique, selon la National Heart Foundation 2016)
• Patients atteints de phéochromocytome
• Ascite réfractaire selon la définition des lignes directrices de l'EASL (ascite qui ne peut être mobilisée ou dont la récidive précoce ne peut être évitée en raison d'un manque de réponse à la restriction sodée et au traitement diurétique)
• Protéinurie persistante de NCI-CTCAE version 5.0 ≥ Grade 3
• Infection en cours > Grade 2 selon NCI-CTCAE version 5.0. L'hépatite B est autorisée si aucune réplication active n'est présente (réplication du VHB inférieure à 100 UI/mL). L'hépatite C est autorisée si aucun traitement antiviral n'est requis
• Saignement cliniquement significatif NCI-CTCAE version 5.0 ≥ Grade 3 dans les 30 jours précédant l'inscription
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique, géographique ou pathologique pouvant mettre en péril la sécurité du patient et/ou son respect du protocole de l'étude et des modalités de suivi.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse qui ne cicatrise pas
• Hypersensibilité connue au médicament à l'étude ou aux excipients de la formulation
• Toute condition de malabsorption
• Allaitement maternel
• Grossesse
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab et tremelimumab.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 6 derniers mois
• Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

• Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion.

  1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation du médecin de l'étude.
  2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation du médecin de l'étude.
• Toute chimiothérapie concomitante, IP, biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (par exemple, un traitement hormonal substitutif) est acceptable. <<modifier si nécessaire en fonction de toute étude d'association avec d'autres agents anticancéreux>>
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'enquêteur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

  f) Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie g) Patients présentant une hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif h) Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique i) Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais uniquement après consultation du médecin de l'étude j) Patients atteints de la maladie coeliaque contrôlés uniquement par le régime alimentaire

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui pourraient limiter le respect des exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de survenir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception d'une tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et présentant un faible risque potentiel de récidive Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie Traité de manière adéquate carcinome in situ sans signe de maladie
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• l'étude exclut les patients présentant des métastases cérébrales ou une compression de la moelle épinière : les patients présentant des métastases cérébrales suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée à l'étude. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées en tant que lésions cibles RECIST au départ si l'étude autorise les patients présentant des métastases cérébrales.

Présente des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et/ou une méningite carcinomateuse identifiées soit sur l'imagerie cérébrale de base (RECIST)) pour plus de détails sur la modalité d'imagerie) obtenue pendant la période de dépistage ou identifiée avant de signer l'ICF. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tout symptôme neurologique apparu à la suite de métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable, sans l'utilisation de stéroïdes, ou être stable avec une dose de stéroïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent. « et anticonvulsivants » pendant au moins 14 jours avant le début du traitement. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées en tant que lésions cibles RECIST au départ.

• Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle)
• Patients infectés par le VHB (caractérisés par un antigène de surface positif du virus de l'hépatite B [AgHBs] et/ou des anticorps anti-hépatite B (HBcAbs) avec de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB détectable [≥ 10 UI/mL ou au-dessus de la limite de détection par laboratoire local]) doivent recevoir un traitement antiviral au moins après l'inscription (signe d'ICF) selon la pratique institutionnelle pour garantir une suppression virale adéquate (ADN du VHB ≤ 2 000 UI/mL) avant l'inclusion. Les patients doivent rester sous traitement antiviral pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patients dont le test est positif aux anti-HBcAb avec un ADN du VHB indétectable (<10 UI/mL ou en dessous de la limite de détection par laboratoire local) n'ont pas besoin de traitement antiviral. Ces patients seront testés à chaque cycle pour surveiller les niveaux d'ADN du VHB et initier un traitement antiviral si l'ADN du VHB est détecté (≥10 UI/mL ou au-dessus de la limite de détection par laboratoire local). Les patients présentant un ADN du VHB détectable au cours de l'étude doivent commencer et rester sous traitement antiviral pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les patients infectés par le VHC (caractérisés par la présence d'acide ribonucléique (ARN) du VHC détectable ou d'anticorps anti-VHC) doivent être pris en charge conformément à la pratique institutionnelle locale pour l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Antécédents d’immunodéficience primaire active
• Connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs) ou à une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de tuberculose conformément à la pratique locale).

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

  d) Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) e) Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent f) Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication au scanner)

• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent une IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
• Patientes enceintes ou qui allaitent ou patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab et tremelimumab.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Randomisation ou traitement préalable dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.

• Patients ayant déjà reçu des anti-PD-1, des anti-PD-L1 ou des anti-CTLA-4 :

  e) Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant conduit à l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.

  f) Tous les EI survenus lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus au niveau de base avant le dépistage pour cette étude.

  g) Ne doit pas avoir présenté d'EI d'origine immunitaire ≥Grade 3 ou d'EI neurologique ou oculaire d'origine immunitaire de quelque grade que ce soit lors d'un traitement d'immunothérapie antérieur. REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien ≤Grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous un traitement de remplacement approprié et sont asymptomatiques.

  h) Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation, et ne pas actuellement nécessiter de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.

• Présence de thrombose de la veine porte avant la procédure IRE