Durvalumab/Tremelimumab nel contesto neoadiuvante e adiuvante nei pazienti con HCC trattati con ablazione per elettroporazione (DUMELEP)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni

  • Diagnosi istologica o radiologica dell'HCC
  • Pazienti con HCC di nuova diagnosi o ricorrente (a seguito di una precedente procedura curativa eseguita almeno 6 mesi prima dell'inclusione) idonei per l'IRE valutati da un comitato multidisciplinare corrispondente allo stadio BCLC A:
  • HCC uninodulare ≥ 2 cm e ≤ 5 cm, nessuna invasione vascolare macroscopica
  • Multinodulare massimo 3 noduli ≤ 3 cm
  • Peso corporeo >30 kg
  • Almeno una lesione unidimensionale misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) secondo RECIST modificato per HCC
  • Stato della funzionalità epatica Child-Pugh Classe A
  • <<Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)>><<Stato prestazionale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0 o 1
  • Funzionalità adeguata del midollo osseo, del fegato e dei reni valutata mediante i seguenti test di laboratorio:
  • Bilirubina totale ≤ 2 mg/dl
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
  • Lipasi ≤ 2 x ULN
  • Rapporto internazionale normalizzato tempo di protrombina (PT-INR) < 2,3 e PTT < 1,5
  • Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  • Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare un metodo contraccettivo efficace fino a 3 mesi dopo l’ultima infusione di durvalumab ed evitare una gravidanza
  • Pazienti affiliati ad un sistema di previdenza sociale
  • Consenso informato scritto firmato
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
  • Conta piastrinica ≥75 × 109/L
  • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). (Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione del proprio medico.)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤5x ULN
  • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o Clearance della creatinina calcolata CL>40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault
  • Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.
  • I pazienti devono avere un’aspettativa di vita di almeno 12 settimane
  • Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che si qualifica come lesione target (TL) RECIST 1.1 al basale. La valutazione del tumore mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) deve essere eseguita entro 28 giorni prima dell'inclusione

Criteri di esclusione:

• Pazienti con controindicazioni all'IRE (Pacemaker o pazienti con anamnesi di aritmie cardiache o battito cardiaco irregolare, ascite, coagulopatia, infezione in corso)
• Pazienti con controindicazione all'iniezione endovenosa del mezzo di contrasto, gadolinio o iodato
• Precedente trapianto di fegato
• HCC non controllato definito dall'assenza di remissione > 6 mesi dopo la resezione dell'ablazione percutanea al momento dell'inclusione
• Precedente trattamento sistemico per l'HCC, in particolare agenti mirati alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi dei checkpoint (compresi quelli mirati a PD-1, PD-L1 o PD-L2, CD137 o antigene citotossico dei linfociti T [CTLA-4]).
• Pazienti con infezione da HBV non controllata e carica virale superiore a 100 UI/mL.
• Pazienti con varici esofagee di grandi dimensioni a rischio di sanguinamento che non vengono trattati con interventi medici convenzionali
• Anamnesi passata o concomitante di neoplasie diverse dall'HCC, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina e/o del cancro della pelle non melanoma e dei tumori superficiali della vescica. È consentito qualsiasi cancro trattato in modo curativo > 3 anni prima dell'ingresso nello studio
• Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• Insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association (NYHA) ≥ classe 2
• Angina instabile o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento
• Ipertensione di grado 3 (grave) ≥180 e/o ≥110 mmHG (sistolica e diastolica, secondo la National Heart Foundation 2016)
• Pazienti con feocromocitoma
• Ascite refrattaria secondo la definizione delle linee guida EASL (ascite che non può essere mobilizzata o la cui recidiva precoce non può essere prevenuta a causa della mancata risposta alla restrizione di sodio e al trattamento diuretico)
• Proteinuria persistente della versione NCI-CTCAE 5.0 ≥ Grado 3
• Infezione in corso > Grado 2 secondo NCI-CTCAE versione 5.0. L'epatite B è consentita se non è presente alcuna replicazione attiva (replica dell'HBV inferiore a 100 UI/mL). L'epatite C è consentita se non è richiesto alcun trattamento antivirale
• Sanguinamento clinicamente significativo NCI-CTCAE versione 5.0 ≥ Grado 3 entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica, geografica, malattia o condizione medica che possa mettere a repentaglio la sicurezza del paziente e/o il suo rispetto del protocollo di studio e della procedura di follow-up
• Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
• Ferita, ulcera o frattura ossea che non guarisce
• Ipersensibilità nota al farmaco in studio o agli eccipienti nella formulazione
• Qualsiasi condizione di malassorbimento
• Allattamento al seno
• Gravidanza
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e terapia di combinazione tremelimumab.
• Partecipazione ad un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 6 mesi
• Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico

• Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado ≥2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio.
  2. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. <<modificare come richiesto sulla base di eventuali studi di combinazione con altri agenti antitumorali>>
• Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidotica o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  f) Pazienti con vitiligine o alopecia g) Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva h) Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica i) I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo aver consultato il medico dello studio j) Pazienti con malattia celiaca controllata solo con la dieta

• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
• Anamnesi di un altro tumore maligno primario ad eccezione di tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia Trattato adeguatamente carcinoma in situ senza evidenza di malattia
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• lo studio esclude i pazienti con metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale: i pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono essere sottoposti a MRI (preferibile) o TC ciascuno preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio. Le metastasi cerebrali non verranno registrate come lesioni target RECIST al basale se lo studio consente pazienti con metastasi cerebrali.

Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa identificate sull'imaging cerebrale di base (RECIST)) ottenuto durante il periodo di screening o identificati prima della firma dell'ICF. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di immagini dovrebbero essere entrambe ottenute ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, qualsiasi sintomo neurologico che si sia sviluppato a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento deve essersi risolto o essere stabile, senza l'uso di steroidi, o essere stabile con una dose di steroidi ≤ 10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente <<e anticonvulsivanti>> per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le metastasi cerebrali non verranno registrate come lesioni target RECIST al basale.

• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza)
• Pazienti con infezione da HBV (caratterizzata da antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] positivo e/o anticorpi core anti-epatite B (HBcAb) con acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV rilevabile [≥10 UI/mL o superiore al limite di rilevamento per laboratorio locale]) deve ricevere una terapia antivirale almeno dopo l'arruolamento (segno di ICF) secondo la pratica istituzionale per garantire un'adeguata soppressione virale (HBV DNA ≤2000 UI/mL) prima dell'inclusione. I pazienti devono rimanere in terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti che risultano positivi per anti-HBcAb con HBV DNA non rilevabile (<10 UI/mL o sotto il limite di rilevamento per laboratorio locale) non necessitano di terapia antivirale. Questi pazienti verranno testati ad ogni ciclo per monitorare i livelli di HBV DNA e iniziare la terapia antivirale se viene rilevato HBV DNA (≥10 UI/mL o superiore al limite di rilevamento per laboratorio locale). I pazienti con HBV DNA rilevabile durante lo studio devono iniziare e continuare la terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• I pazienti con infezione da HCV (caratterizzata dalla presenza di acido ribonucleico (RNA) HCV rilevabile o di anticorpi anti-HCV) devono essere gestiti secondo la pratica istituzionale locale per lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Noto per essere risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) o all'infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale).

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  d) Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intra articolare) e) Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente f) Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione della TAC)

• Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e terapia di combinazione tremelimumab.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su durvalumab e/o tremelimumab, indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4:

  e) Non deve aver subito una tossicità che abbia portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.

  f) Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o essere risolti al basale prima dello screening per questo studio.

  g) Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con eventi avversi endocrini di ≤ Grado 2 possono essere arruolati se vengono mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.

  h) Non deve aver richiesto l'uso di immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver sperimentato una recidiva di un evento avverso se ri-proteso e non richiedere attualmente dosi di mantenimento > 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.

• Presenza di qualsiasi trombosi della vena porta prima della procedura IRE