Durvalumab/Tremelimumab i neoadjuverende og adjuverende omgivelser hos patienter med HCC behandlet ved elektroporationsablation (DUMELEP)

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år

  • Histologisk eller radiologisk diagnose af HCC
  • Patienter med nyligt diagnosticeret eller tilbagevendende HCC (efter en tidligere kurativ procedure udført mindst 6 måneder før inklusion) kvalificerede til IRE som vurderet af multidisciplinær bestyrelse svarende til BCLC A-stadie:
  • Uninodulær HCC ≥ 2 cm og ≤ 5 cm, ingen makroskopisk vaskulær invasion
  • Multinodular maksimalt 3 knuder ≤ 3 cm
  • Kropsvægt >30 kg
  • Mindst én uni-dimensional målbar læsion ved computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i henhold til modificeret RECIST for HCC
  • Leverfunktionsstatus Child-Pugh klasse A
  • <<Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)>><<World Health Organization (WHO) præstationsstatus på 0 eller 1
  • Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet ved følgende laboratorietests:
  • Total bilirubin ≤ 2 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Lipase ≤ 2 x ULN
  • Protrombintid-international normaliseret ratio (PT-INR) < 2,3 og PTT < 1,5
  • Glomerulær filtreringshastighed (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  • Forventet levetid ≥ 3 måneder
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere én effektiv præventionsmetode indtil 3 måneder efter den sidste infusion af durvalumab og undgå graviditet
  • Patienter tilknyttet et socialsikringssystem
  • Skriftligt informeret samtykke underskrevet
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
  • Blodpladeantal ≥75 × 109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). (Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤5x ULN
  • Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen
  • Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
  • Patienter skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
  • Mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kvalificeres som en RECIST 1.1 mållæsion (TL) ved baseline. Tumorvurdering ved computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) skal udføres inden for 28 dage før inklusion

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kontraindikationer for IRE (pacemakere eller patienter, som har haft hjertearytmier eller uregelmæssige hjerteslag, ascites, koagulopati, vedvarende infektion)
• Patienter med kontraindikation for kontrastmiddel intravenøs injektion enten gadolinium eller iodinat
• Tidligere levertransplantation
• Ukontrolleret HCC defineret ved fravær af remission > 6 måneder efter resektion af perkutan ablation på tidspunktet for inklusion
• Forudgående systemisk behandling af HCC, især midler rettet mod T-celle-costimulering eller checkpoint-veje (herunder dem, der er rettet mod PD-1, PD-L1 eller PD-L2, CD137 eller cytotoksisk T-lymfocytantigen [CTLA-4]).
• Patienter med ukontrolleret HBV-infektion og viral belastning over 100 IE/ml.
• Patienter med store esophageal varicer med risiko for blødning, som ikke behandles med konventionel medicinsk intervention
• Tidligere eller samtidig historie med andre neoplasmer end HCC, undtagen in situ carcinom i cervix uteri og/eller non-melanom hudkræft og overfladiske blæretumorer. Enhver kræftsygdom behandlet > 3 år før studieoptagelse er tilladt
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før tilmelding
• Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) ≥ klasse 2
• Ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder før indskrivning
• Grad 3 (alvorlig) hypertension ≥180 og/eller ≥110 mmHG (systolisk og diastolisk, ifølge National Heart Foundation 2016)
• Patienter med fæokromocytom
• Refraktær ascites i henhold til EASL-retningslinjernes definition (ascites, der ikke kan mobiliseres, eller hvis tidlige tilbagefald ikke kan forhindres på grund af manglende respons på natriumrestriktion og diuretikabehandling)
• Vedvarende proteinuri af NCI-CTCAE version 5.0 ≥ Grade 3
• Igangværende infektion > Grad 2 ifølge NCI-CTCAE version 5.0. Hepatitis B er tilladt, hvis der ikke er nogen aktiv replikation til stede (HBV-replikation under 100 IE/ml). Hepatitis C er tilladt, hvis der ikke er behov for antiviral behandling
• Klinisk signifikant blødning NCI-CTCAE version 5.0 ≥ Grad 3 inden for 30 dage før tilmelding
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk, geografisk eller sygdom eller medicinsk tilstand, der kan bringe patientens sikkerhed og/eller hans overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsproceduren i fare
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet eller hjælpestoffer i formuleringen
• Enhver malabsorptionstilstand
• Amning
• Graviditet
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab kombinationsbehandling.
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 6 måneder
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
  2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel. <<ændre efter behov baseret på eventuelle kombinationsundersøgelser med andre anticancermidler>>
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Historie om allogen organtransplantation.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  f) Patienter med vitiligo eller alopeci g) Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning h) Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk behandling i) Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter konsultation med undersøgelseslægen j) Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• undersøgelsen udelukker patienter med -hjernemetastaser eller rygmarvskompression: Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen før studiestart. Hjernemetastaser vil ikke blive registreret som RECIST-mållæsioner ved baseline, hvis undersøgelsen tillader patienter med hjernemetastaser.

Har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller carcinomatøs meningitis identificeret enten på baseline-hjernebilleddannelsen (RECIST) for detaljer om billeddannelsesmodaliteten) opnået under screeningsperioden eller identificeret før underskrivelse af ICF. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression). Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling enten være løst eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende <<og antikonvulsiva>> i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Hjernemetastaser vil ikke blive registreret som RECIST-mållæsioner ved baseline.

• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum)
• Patienter med HBV-infektion (som karakteriseret ved positivt hepatitis B-virus-overfladeantigen [HBsAg] og/eller anti-hepatitis B-kerneantistoffer (HBcAbs) med påviselig HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) [≥10 IE/mL eller over detektionsgrænsen pr. lokalt laboratorium]) skal modtage antiviral behandling mindst efter tilmelding (tegn på ICF) pr. institutionel praksis for at sikre tilstrækkelig viral suppression (HBV DNA ≤2000 IE/ml) før inklusion. Patienterne skal forblive i antiviral behandling i undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter, der tester positive for anti-HBcAb med ikke-detekterbart HBV-DNA (<10 IE/ml eller under detektionsgrænsen pr. lokalt laboratorium), behøver ikke antiviral behandling. Disse patienter vil blive testet ved hver cyklus for at overvåge HBV-DNA-niveauer og påbegynde antiviral behandling, hvis HBV-DNA påvises (≥10 IE/ml eller over detektionsgrænsen pr. lokalt laboratorium). Patienter med påviselig HBV-DNA under undersøgelsen skal påbegynde og forblive på antiviral behandling i undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienter med HCV-infektion (som karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​påviselig HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller anti-HCV-antistof) skal behandles i henhold til lokal institutionel praksis for undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Kendt for at være testet positiv for humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis).

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  d) Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion) e) Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende f) Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scanning præmedicinering)

• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab kombinationsbehandling.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.

• Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4:

  e) Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.

  f) Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændig forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.

  g) Må ikke have oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

  h) Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke på nuværende tidspunkt kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.

• Tilstedeværelse af enhver portalvenetrombose før IRE-proceduren