전기천공법 절제술로 치료된 간세포암종 환자의 신보강 및 보조요법 환경에서 Durvalumab/Tremelimumab (DUMELEP)

포함 기준:

• 18세 이상의 남성 또는 여성 환자

  • HCC의 조직학적 또는 방사선학적 진단
  • BCLC A 단계에 해당하는 다학제 위원회의 평가에 따라 IRE에 적합한 새로 진단되거나 재발된 HCC 환자(포함 전 최소 6개월 동안 수행된 이전 치료 절차에 따라):
  • 단결절성 간세포암종 ≥ 2cm 및 ≤ 5cm, 육안으로 볼 수 있는 혈관 침범 없음
  • 다결절 최대 3개 결절 ≤ 3cm
  • 체중>30kg
  • 간세포암종에 대한 수정된 RECIST에 따라 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상(MRI)으로 측정 가능한 1차원적 병변이 하나 이상
  • 간 기능 상태 Child-Pugh Class A
  • <<동부 종양 협력 그룹(ECOG)>><<세계보건기구(WHO) 성과 상태 0 또는 1
  • 다음 실험실 테스트를 통해 평가된 적절한 골수, 간 및 신장 기능:
  • 총 빌리루빈 ≤ 2mg/dL
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN
  • 리파제 ≤ 2 x ULN
  • 프로트롬빈 시간-국제 표준화 비율(PT-INR) < 2.3 및 PTT < 1.5
  • 사구체 여과율(GFR) ≥ 30mL/분/1.73 m2
  • 기대 수명 ≥ 3개월
  • 가임 여성(WOCBP)은 두르발루맙 마지막 주입 후 3개월까지 하나의 효과적인 피임 방법을 취하고 임신을 피해야 합니다.
  • 사회 보장 시스템에 가입된 환자
  • 서면 동의서에 서명됨
  • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL
  • 절대호중구수(ANC ≥1.0 × 109/L)
  • 혈소판 수 ≥75 × 109/L
  • 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN). (이는 길버트 증후군(용혈이나 간 병리가 없이 주로 비포합된 지속성 또는 재발성 고빌리루빈혈증)이 확인된 환자에게는 적용되지 않으며, 의사와 상담한 경우에만 허용됩니다.)
  • AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤5x ULN
  • 측정된 크레아티닌 청소율(CL) >40mL/min 또는 Cockcroft-Gault 공식으로 계산된 크레아티닌 청소율 CL>40mL/min
  • 환자는 치료, 예정된 방문 및 후속 조치를 포함한 검사를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 기꺼이 준수할 수 있습니다.
  • 환자의 기대 수명은 최소 12주 이상이어야 합니다.
  • 기준선에서 RECIST 1.1 표적 병변(TL)에 해당하는 이전에 조사되지 않은 최소 1개의 병변. 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상(MRI)을 통한 종양 평가는 포함 전 28일 이내에 수행되어야 합니다.

제외 기준:

• IRE에 대한 금기사항이 있는 환자(심박조율기 또는 심부정맥 또는 불규칙 심장박동, 복수, 응고병증, 지속적인 감염의 병력이 있는 환자)
• 가돌리늄 또는 요오드산염 조영제 정맥 주사가 금기인 환자
• 이전 간 이식
• 포함 시점에 경피 절제술을 절제한 후 > 6개월 동안 관해가 없는 것으로 정의되는 조절되지 않는 간세포암종
• HCC에 대한 사전 전신 치료, 특히 T 세포 공동자극 또는 체크포인트 경로를 표적으로 하는 제제(PD-1, PD-L1 또는 PD-L2, CD137 또는 세포독성 T-림프구 항원[CTLA-4]를 표적으로 하는 제제 포함).
• 조절되지 않는 HBV 감염이 있고 바이러스 양이 100 IU/mL 이상인 환자.
• 출혈의 위험이 있고 전통적인 의학적 개입으로 치료되지 않는 큰 식도 정맥류 환자
• 자궁 경부 자궁의 상피내 암종 및/또는 비흑색종 피부암 및 표재성 방광 종양을 제외하고 HCC 이외의 신생물의 과거 또는 현재 병력. 연구 시작 전 3년 이상 치료된 모든 암은 허용됩니다.
• 등록 전 28일 이내에 대수술을 받았거나 심각한 외상을 입은 경우
• 울혈성 심부전 뉴욕심장협회(NYHA) ≥ 클래스 2
• 등록 전 지난 6개월 이내에 불안정 협심증 또는 심근경색이 있었던 자
• 3등급(중증) 고혈압 ≥180 및/또는 ≥110mmHG(수축기 및 확장기, 2016년 국립심장재단 기준)
• 크롬친화세포종 환자
• EASL 가이드라인 정의에 따른 난치성 복수(나트륨 제한 및 이뇨제 치료에 반응이 없어 움직일 수 없거나 조기 재발을 예방할 수 없는 복수)
• NCI-CTCAE 버전 5.0 ≥ 3등급의 지속적인 단백뇨
• 지속적인 감염 > NCI-CTCAE 버전 5.0에 따라 2등급. 활성 복제가 존재하지 않는 경우(100 IU/mL 미만의 HBV 복제) B형 간염이 허용됩니다. 항바이러스 치료가 필요하지 않으면 C형 간염은 허용됩니다.
• 등록 전 30일 이내에 임상적으로 유의한 출혈 NCI-CTCAE 버전 5.0 ≥ 3등급
• 환자의 안전 및/또는 연구 프로토콜 및 추적 절차의 준수를 위태롭게 할 수 있는 모든 심리적, 가족적, 사회학적, 지리적 또는 질병 또는 의학적 상태
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력
• 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절
• 연구 약물 또는 제형 내 부형제에 대해 알려진 과민증
• 모든 흡수 장애 상태
• 모유 수유
• 임신
• 임신 또는 수유 중인 여성 환자 또는 선별검사부터 두르발루맙 단독요법 마지막 투여 후 90일 또는 두르발루맙과 트레멜리무맙 병용요법 마지막 투여 후 180일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 가임기 남성 또는 여성 환자.
• 지난 6개월 동안 임상시험용 제품을 사용한 다른 임상 연구에 참여
• 관찰(비중재) 임상 연구 또는 중재 연구의 추적 기간 동안이 아닌 한 다른 임상 연구에 동시 등록

• 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 치료에서 해결되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE 등급 ≥2

  1. 2등급 이상의 신경병증 환자는 연구 의사와 상담한 후 사례별로 평가됩니다.
  2. 더발루맙 또는 트레멜리무맙 치료로 인해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 연구 의사와 상담한 후에만 포함될 수 있습니다.
• 암 치료를 위한 동시 화학 요법, IP, 생물학적 또는 호르몬 요법. 암과 관련되지 않은 상태에 대한 호르몬 요법(예: 호르몬 대체 요법)의 동시 사용은 허용됩니다. <<다른 항암제와의 병용 연구 결과에 따라 필요에 따라 개정>>
• IP의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 주요 수술 절차(조사자가 정의한 대로). 참고: 완화 목적을 위해 분리된 병변의 국소 수술이 허용됩니다.
• 동종 장기 이식의 역사.

• 활성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장질환(예: 대장염 또는 크론병), 게실염(게실증 제외), 전신성 홍반루푸스, 유육종증 증후군 또는 베게너 증후군(다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]). 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

  f) 백반증 또는 탈모증 환자 g) 호르몬 대체 요법으로 안정적인 갑상선 기능 저하증(예: 하시모토 증후군 후) 환자 h) 전신 치료가 필요하지 않은 모든 만성 피부 질환 i) 지난 5년 동안 활동성 질환이 없었던 환자는 포함될 수 있지만, j) 식이요법만으로 조절되는 복강병 환자

• 진행 중이거나 활동성인 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심부정맥, 간질성 폐질환, 설사와 관련된 심각한 만성 위장 질환, 또는 다음과 같은 정신질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환 연구 요구 사항 준수를 제한하거나, AE 발생 위험을 실질적으로 높이거나, 환자가 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력을 손상시킵니다.
• 치료 목적으로 치료된 악성 종양을 제외한 다른 원발성 악성 종양의 병력이 있고 활성 질환이 알려지지 않았으며 첫 번째 IP 투여 전 ≥5년이었으며 잠재적인 재발 위험이 낮음 질병의 증거가 없는 비흑색종 피부암 또는 악성 흑색점을 적절하게 치료함 적절하게 치료됨 질병의 증거가 없는 상피내암종
• 연수막암종증의 병력
• 뇌 전이 또는 척수 압박이 있는 환자는 연구에서 제외됩니다. 스크리닝 시 뇌 전이가 의심되는 환자는 연구 시작 전에 뇌의 IV 조영제가 포함된 MRI(선호) 또는 CT를 받아야 합니다. 연구에서 뇌 전이가 있는 환자에게 허용되는 경우 뇌 전이는 기준선에서 RECIST 표적 병변으로 기록되지 않습니다.

스크리닝 기간 동안 획득했거나 ICF에 서명하기 전에 확인된 기준 뇌 영상(RECIST)(영상 기법에 대한 자세한 내용은 참조)에서 확인된 치료되지 않은 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염이 있음. 뇌 전이가 치료된 환자는 방사선학적 안정성(2개의 뇌 영상으로 정의되며 두 영상 모두 뇌 전이 치료 후 얻은 것)을 보여주는 경우 참여할 수 있습니다. 이러한 영상 스캔은 둘 다 최소 4주 간격으로 이루어져야 하며 두개내 진행의 증거가 없어야 합니다. 또한, 뇌 전이 또는 그 치료의 결과로 발생한 모든 신경학적 증상은 스테로이드를 사용하지 않고도 해결되거나 안정적이어야 하며, 프레드니손 1일 10mg 이하의 스테로이드 용량 또는 이에 상응하는 용량으로 안정적이어야 합니다. <<및 항경련제>>는 치료 시작 최소 14일 전부터 복용해야 합니다. 뇌 전이는 기준선에서 RECIST 표적 병변으로 기록되지 않습니다.

• Fridericia 공식(QTcF)을 사용하여 심박수에 대해 보정된 평균 QT 간격 3개의 ECG에서 계산된 ≥470ms(5분 간격으로 15분 이내)
• HBV 감염 환자(양성 B형 간염 바이러스 표면 항원[HBsAg] 및/또는 항B형 간염 코어 항체(HBcAbs)가 검출 가능한 HBV 데옥시리보핵산(DNA)[≥10 IU/mL 또는 당 검출 한계 이상)을 특징으로 하는 환자 지역 실험실]) 포함 전 적절한 바이러스 억제(HBV DNA 2000 IU/mL)를 보장하기 위해 기관 관행에 따라 적어도 등록(ICF 표시) 후에 항바이러스 치료를 받아야 합니다. 환자는 연구 기간 동안 그리고 연구 치료제의 마지막 투여 후 6개월 동안 항바이러스 요법을 계속 받아야 합니다. HBV DNA가 검출되지 않는(<10 IU/mL 또는 지역 실험실당 검출 한계 미만) 항-HBcAb 양성 반응을 보이는 환자는 항바이러스 치료가 필요하지 않습니다. 이 환자들은 매 주기마다 검사를 받아 HBV DNA 수준을 모니터링하고 HBV DNA가 검출되면(≥10 IU/mL 또는 지역 실험실당 검출 한계 이상) 항바이러스 치료를 시작합니다. 연구 기간 동안 HBV DNA가 검출된 환자는 연구 기간 동안 그리고 연구 치료제의 마지막 투여 후 6개월 동안 항바이러스 요법을 시작하고 유지해야 합니다.
• HCV 감염 환자(검출 가능한 HCV 리보핵산(RNA) 또는 항HCV 항체의 존재를 특징으로 함)은 연구를 위한 현지 기관 관행에 따라 그리고 연구 치료제의 마지막 투여 후 6개월 동안 관리되어야 합니다.
• 활동성 원발성 면역결핍의 병력
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(양성 HIV 1/2 항체) 또는 활동성 결핵 감염(임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견 또는 현지 관행에 따른 결핵 검사를 포함할 수 있는 임상 평가)에 대해 양성 반응을 보인 것으로 알려져 있습니다.

• 현재 또는 이전에 durvalumab 또는 tremelimumab의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 면역억제제를 사용한 경우. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

  d) 비강내, 흡입형, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사) e) 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드(1일 10mg을 초과하지 않는 프레드니손 또는 이와 동등한 용량) f) 과민 반응에 대한 전처치용 스테로이드(예: CT 스캔 전처치)

• IP 1차 접종 전 30일 이내에 약독화 생백신을 접종합니다. 참고: 등록된 환자는 IP를 받는 동안과 마지막 IP 투여 후 최대 30일까지 생백신을 접종받아서는 안 됩니다.
• 임신 또는 수유 중인 여성 환자 또는 선별검사부터 두르발루맙 단독요법 마지막 투여 후 90일 또는 두르발루맙과 트레멜리무맙 병용요법 마지막 투여 후 180일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 가임기 남성 또는 여성 환자.
• 연구 약물 또는 연구 약물 부형제에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증.
• 치료군 배정과 관계없이 이전 durvalumab 및/또는 tremelimumab 임상 연구에서 사전 무작위 배정 또는 치료.

• 이전에 항PD-1, 항PD-L1 또는 항CTLA-4를 투여받은 환자:

  e) 이전 면역요법을 영구적으로 중단하게 되는 독성을 경험한 적이 없어야 합니다.

  f) 이전 면역요법을 받는 동안의 모든 AE는 본 연구를 위한 스크리닝 전에 완전히 해결되거나 기준선으로 해결되어야 합니다.

  g) 이전에 면역요법을 받는 동안 ≥3등급 면역 관련 AE 또는 모든 등급의 면역 관련 신경학적 또는 안구 AE를 경험한 적이 없어야 합니다. 참고: 내분비 AE가 2등급 이하인 환자는 적절한 대체 요법으로 안정적으로 유지되고 증상이 없는 경우 등록이 허용됩니다.

  h) AE 관리를 위해 코르티코스테로이드 이외의 추가 면역억제 사용이 필요하지 않아야 하고, 재챌린지 시 AE 재발을 경험하지 않아야 하며, 현재 하루에 > 10 mg 프레드니손 또는 이에 상응하는 유지 용량이 필요하지 않아야 합니다.

• IRE 시술 전 문맥 혈전증이 존재함