Дурвалумаб/Тремелимумаб в неоадъювантной и адъювантной терапии у пациентов с ГЦК, пролеченных методом электропорационной абляции (DUMELEP)

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола ≥ 18 лет

  • Гистологический или радиологический диагноз ГЦК
  • Пациенты с впервые диагностированным или рецидивирующим ГЦК (после предыдущей лечебной процедуры, проведенной не менее чем за 6 месяцев до включения), имеющие право на IRE по оценке многопрофильной комиссии, соответствующей стадии BCLC A:
  • Одноузловой ГЦК ≥ 2 см и ≤ 5 см, без макроскопической сосудистой инвазии
  • Многоузловой максимум 3 узла ≤ 3 см
  • Масса тела >30 кг
  • По крайней мере, одно одномерное поражение, измеримое с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с модифицированным RECIST для ГЦК.
  • Состояние функции печени Класс А по Чайлд-Пью
  • <<Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG)>><<Состояние работоспособности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1
  • Адекватная функция костного мозга, печени и почек оценивается с помощью следующих лабораторных тестов:
  • Общий билирубин ≤ 2 мг/дл
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
  • Липаза ≤ 2 x ULN
  • Международное нормализованное отношение протромбинового времени (PT-INR) < 2,3 и PTT < 1,5.
  • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2
  • Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
  • Женщинам детородного возраста (WOCBP) необходимо принимать один эффективный метод контрацепции в течение 3 месяцев после последней инфузии дурвалумаба и избегать беременности.
  • Пациенты, включенные в систему социального обеспечения
  • Подписано письменное информированное согласие
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК ≥1,0 ​​× 109/л)
  • Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л
  • Сывороточный билирубин ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН). (Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия преимущественно неконъюгированной формы при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации с врачом.)
  • АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤5x ВГН
  • Измеренный клиренс креатинина (КЛ) > 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина КЛ > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.
  • Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.
  • По крайней мере 1 очаг, ранее не подвергавшийся облучению, который квалифицируется как целевое поражение (TL) RECIST 1.1 на исходном уровне. Оценка опухоли с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) должна быть выполнена в течение 28 дней до включения.

Критерий исключения:

• Пациенты с противопоказаниями к IRE (кардиостимуляторы или пациенты, у которых в анамнезе есть сердечные аритмии или нерегулярное сердцебиение, асцит, коагулопатия, продолжающаяся инфекция)
• Пациенты с противопоказаниями к внутривенному введению контрастного вещества (гадолиния или йодата).
• Предыдущая трансплантация печени
• Неконтролируемый ГЦК определяется отсутствием ремиссии > 6 месяцев после резекции чрескожной абляции на момент включения.
• Предварительное системное лечение ГЦК, в частности агенты, нацеленные на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек (включая те, которые нацелены на PD-1, PD-L1 или PD-L2, CD137 или цитотоксический антиген Т-лимфоцитов [CTLA-4]).
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией HBV и вирусной нагрузкой выше 100 МЕ/мл.
• Пациенты с обширными варикозно расширенными венами пищевода с риском кровотечения, которые не получают традиционного медицинского вмешательства.
• Наличие в прошлом или одновременном анамнезе новообразований, отличных от ГЦК, за исключением рака in situ шейки матки и/или немеланомного рака кожи и поверхностных опухолей мочевого пузыря. Разрешен любой рак, подвергшийся радикальному лечению в течение > 3 лет до включения в исследование.
• Крупная хирургическая процедура или значительная травма в течение 28 дней до включения в программу.
• Застойная сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ класса 2
• Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до включения в исследование.
• Гипертония 3 степени (тяжелая) ≥180 и/или ≥110 мм рт. ст. (систолическая и диастолическая, по данным Национального фонда сердца, 2016 г.)
• Пациенты с феохромоцитомой
• Рефрактерный асцит согласно определению рекомендаций EASL (асцит, который невозможно мобилизовать или ранний рецидив которого невозможно предотвратить из-за отсутствия ответа на ограничение натрия и лечение диуретиками)
• Стойкая протеинурия NCI-CTCAE версии 5.0 ≥ 3 степени.
• Текущая инфекция > 2 степени согласно NCI-CTCAE версии 5.0. Гепатит B разрешен при отсутствии активной репликации (репликация HBV ниже 100 МЕ/мл). Гепатит С разрешен, если не требуется противовирусное лечение.
• Клинически значимое кровотечение NCI-CTCAE версии 5.0 ≥ 3 степени в течение 30 дней до включения в исследование.
• Любое психологическое, семейное, социологическое, географическое, заболевание или медицинское состояние, которое может поставить под угрозу безопасность пациента и/или соблюдение им протокола исследования и процедуры последующего наблюдения.
• Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или вспомогательным веществам в составе.
• Любое состояние мальабсорбции
• Грудное вскармливание
• Беременность
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумабом и тремелимумабом.
• Участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта в течение последних 6 месяцев.
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.

• Любая неразрешенная токсичность степени ≥2 по NCI CTCAE от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

  1. Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
  2. Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом нет разумных оснований, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия). <<изменить по мере необходимости на основании любых исследований комбинации с другими противораковыми препаратами>>
• Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы IP. Примечание. Местное хирургическое вмешательство на изолированных очагах с паллиативной целью допускается.
• История аллогенной трансплантации органов.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  f) Пациенты с витилиго или алопецией g) Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии h) Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии i) Могут быть включены пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет, но только после консультации с врачом-исследователем j) Пациенты с целиакией, контролируемой только диетой

• Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск развития НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением злокачественного новообразования, которое лечили с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥5 лет до первой дозы IP и с низким потенциальным риском рецидива. Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания. Адекватное лечение. карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза
• из исследования исключаются пациенты с метастазами в головной мозг или сдавлением спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга, до включения в исследование. Метастазы в головной мозг не будут регистрироваться как целевые поражения RECIST на исходном уровне, если исследование допускает пациентов с метастазами в головной мозг.

Имеет нелеченные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, выявленные либо при базовой визуализации головного мозга (RECIST)) (для получения подробной информации о модальности визуализации), полученные в период скрининга, либо выявленные до подписания МКФ. Пациенты, чьи метастазы в головной мозг прошли лечение, могут участвовать при условии, что они демонстрируют рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Оба изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны показывать никаких признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, развившиеся либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны исчезнуть или быть стабильными либо без использования стероидов, либо оставаться стабильными при приеме стероидной дозы преднизолона или его эквивалента менее 10 мг/день. <<и противосудорожные средства>> в течение как минимум 14 дней до начала лечения. Метастазы в головной мозг не будут регистрироваться как целевые поражения RECIST на исходном уровне.

• Средний интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут)
• Пациенты с инфекцией HBV (характеризующиеся положительным поверхностным антигеном вируса гепатита B [HBsAg] и/или коровыми антителами против вируса гепатита B (HBcAbs) с обнаруживаемой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) HBV [≥10 МЕ/мл или выше предела обнаружения на местная лаборатория]) должны получить противовирусную терапию, по крайней мере, после регистрации (признак МКФ) в соответствии с институциональной практикой, чтобы обеспечить адекватное подавление вируса (ДНК ВГВ ≤2000 МЕ/мл) до включения. Пациенты должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациентам с положительным результатом теста на анти-HBcAb и неопределяемой ДНК ВГВ (<10 МЕ/мл или ниже предела обнаружения местной лаборатории) противовирусная терапия не требуется. Эти пациенты будут проходить тестирование в каждом цикле для мониторинга уровня ДНК ВГВ и начала противовирусной терапии в случае обнаружения ДНК ВГВ (≥10 МЕ/мл или выше предела обнаружения местной лаборатории). Пациенты с обнаруженной ДНК HBV во время исследования должны начать противовирусную терапию и продолжать ее на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты с инфекцией ВГС (характеризующиеся наличием обнаруживаемой рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС или антитела против ВГС) должны находиться под наблюдением согласно местной институциональной практике во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• История активного первичного иммунодефицита
• Известно, что у него положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2) или активную туберкулезную инфекцию (клиническое обследование, которое может включать историю болезни, физическое обследование и рентгенологические данные или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).

• Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  d) Интраназальные, ингаляционные, топические стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции). e) Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента. премедикация КТ)

• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИП. Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время ИП и в течение 30 дней после последней дозы ИП.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумабом и тремелимумабом.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от группы лечения.

• Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4:

  д) Не должно быть токсичности, которая привела бы к окончательному прекращению предшествующей иммунотерапии.

  е) Все НЯ во время предшествующей иммунотерапии должны полностью исчезнуть или вернуться к исходному уровню перед скринингом для данного исследования.

  g) Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени или иммунных НЯ или НЯ любой степени неврологического или глазного характера во время предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ <2 степени тяжести разрешается участвовать в исследовании, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.

  h) Не должно требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном применении и в настоящее время не требуются поддерживающие дозы > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.

• Наличие тромбоза воротной вены перед процедурой IRE.