Durvalumabi/tremelimumabi neoadjuvantti- ja adjuvanttiasetuksissa potilailla, joilla on elektroporaatioablaatiolla hoidettu HCC (DUMELEP)

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- tai naispotilaat ≥ 18-vuotiaat

  • HCC:n histologinen tai radiologinen diagnoosi
  • Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu tai uusiutuva HCC (joka seurasi aikaisempaa parantavaa toimenpidettä, joka on suoritettu vähintään 6 kuukautta ennen sisällyttämistä), jotka ovat kelvollisia IRE:hen BCLC A -vaihetta vastaavan monitieteisen lautakunnan arvioimana:
  • Uninodulaarinen HCC ≥ 2 cm ja ≤ 5 cm, ei makroskooppista verisuoniinvaasiota
  • Multinodulaarinen enintään 3 kyhmyä ≤ 3 cm
  • Kehon paino > 30 kg
  • Vähintään yksi yksiulotteinen mitattavissa oleva leesio tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) muunnetun RECISTin HCC:lle mukaisesti
  • Maksan toimintatila Child-Pugh-luokka A
  • <<Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)>><<Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0 tai 1
  • Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta seuraavilla laboratoriotesteillä arvioituna:
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 mg/dl
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
  • Lipaasi ≤ 2 x ULN
  • Protrombiiniaika-kansainvälinen normalisoitu suhde (PT-INR) < 2,3 ja PTT < 1,5
  • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  • Elinajanodote ≥ 3 kuukautta
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on hyväksyttävä yksi tehokas ehkäisymenetelmä 3 kuukauden ajan viimeisen durvalumabi-infuusion jälkeen ja vältettävä raskautta.
  • Potilaat, jotka kuuluvat sosiaaliturvajärjestelmään
  • Kirjallinen tietoinen suostumus allekirjoitettu
  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
  • Verihiutaleiden määrä ≥75 × 109/l
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). (Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.)
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤5x ULN
  • Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma CL>40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla
  • Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
  • Potilaiden elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa
  • Vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka on lähtötilanteessa RECIST 1.1 -kohdeleesio (TL). Kasvainarviointi tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) on tehtävä 28 päivän sisällä ennen sisällyttämistä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on vasta-aiheet IRE:lle (tahdistimet tai potilaat, joilla on ollut sydämen rytmihäiriöitä tai epäsäännöllisiä sydämenlyöntejä, askites, koagulopatia, jatkuva infektio)
• Potilaat, joilla on vasta-aiheinen varjoaineen suonensisäinen injektio joko gadoliniumin tai jodin kanssa
• Aikaisempi maksansiirto
• Hallitsematon HCC, joka määritellään remission puuttumisena > 6 kuukautta perkutaanisen ablaation resektiosta sisällyttämishetkellä
• Aiempi systeeminen HCC-hoito, erityisesti aineet, jotka kohdistuvat T-solujen kostimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin (mukaan lukien ne, jotka kohdistuvat PD-1:een, PD-L1:een tai PD-L2:een, CD137:ään tai sytotoksiseen T-lymfosyyttiantigeeniin [CTLA-4]).
• Potilaat, joilla on hallitsematon HBV-infektio ja viruskuorma yli 100 IU/ml.
• Potilaat, joilla on suuria ruokatorven suonikohjuja, joilla on verenvuotoriski ja joita ei hoideta tavanomaisilla lääketieteellisillä toimenpiteillä
• Aiempi tai samanaikainen muu kasvain kuin HCC, paitsi kohdunkaulan in situ karsinooma ja/tai ei-melanooma-ihosyöpä ja pinnalliset virtsarakon kasvaimet. Kaikki syövät, joita on hoidettu parantavasti yli 3 vuotta ennen tutkimukseen tuloa, ovat sallittuja
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) ≥ luokka 2
• Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista
• Asteen 3 (vaikea) verenpainetauti ≥180 ja/tai ≥110 mmHG (systolinen ja diastolinen National Heart Foundation 2016:n mukaan)
• Potilaat, joilla on feokromosytooma
• EASL:n ohjeiden määritelmän mukainen tulenkestävä askites (askites, jota ei voida mobilisoida tai jonka varhaista toistumista ei voida estää natriumrajoitus- ja diureettihoitovasteen puutteen vuoksi)
• NCI-CTCAE-version 5.0 ≥ asteen 3 jatkuva proteinuria
• Jatkuva infektio > Grade 2 NCI-CTCAE version 5.0 mukaan. Hepatiitti B on sallittu, jos aktiivista replikaatiota ei ole (HBV:n replikaatio alle 100 IU/ml). C-hepatiitti on sallittu, jos viruslääkitystä ei tarvita
• Kliinisesti merkitsevä verenvuoto NCI-CTCAE versio 5.0 ≥ aste 3 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
• Mikä tahansa psykologinen, perheellinen, sosiologinen, maantieteellinen tai sairaus tai lääketieteellinen tila, joka voisi vaarantaa potilaan turvallisuuden ja/tai hänen noudattamisensa tutkimusprotokollan ja seurantamenettelyn kanssa
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
• Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
• Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle tai valmisteen apuaineille
• Mikä tahansa imeytymishäiriö
• Imetys
• Raskaus
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapiaannoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabin ja tremelimumabin yhdistelmähoidon annoksen jälkeen.
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 6 kuukauden aikana
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana

• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

  1. Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
  2. Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää. <<muuttaa tarpeen mukaan muiden syöpälääkkeiden kanssa tehtyjen yhdistelmätutkimusten perusteella>>
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
• Allogeenisen elinsiirron historia.

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  f) Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö g) Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidolla h) Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa i) Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vasta kuultuaan tutkimuslääkärin kanssa j) Potilaat, joilla on pelkkä ruokavaliolla hallittu keliakia

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuinen syöpä, paitsi pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja alhainen uusiutumisriski. Riittävästi hoidettu ei-melanooma ihosyöpä tai lentigo maligna ilman merkkejä taudista Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman taudin merkkejä
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
• tutkimus sulkee pois potilaat, joilla on -aivometastaasseja tai selkäytimen kompressio: Potilaille, joilla epäillään aivometastaaseja seulonnassa, tulee olla MRI (suositeltava) tai CT, jokaisella mieluiten IV-kontrasti aivoista ennen tutkimukseen tuloa. Aivometastaaseja ei kirjata RECIST-kohdeleesioiksi lähtötilanteessa, jos tutkimus sallii potilaiden, joilla on aivometastaaseja.

Hänellä on hoitamattomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai syöpää aiheuttavaa aivokalvontulehdusta, jotka on tunnistettu joko seulontajakson aikana saatujen tai ennen ICF:n allekirjoittamista koskevien aivokuvausten (RECIST) perusteella. Potilaat, joiden aivoetäpesäkkeitä on hoidettu, voivat osallistua, jos he osoittavat radiografista vakautta (määritelty kahdeksi aivokuvaksi, jotka molemmat saadaan aivometastaasien hoidon jälkeen. Nämä kuvantamistutkimukset tulee tehdä vähintään neljän viikon välein, eikä niissä näy merkkejä kallonsisäisestä etenemisestä). Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka ovat kehittyneet joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on täytynyt olla hävinnyt tai stabiileja joko ilman steroideja tai ne ovat stabiileja steroidiannoksella ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa. <<ja antikonvulsantteja>> vähintään 14 päivän ajan ennen hoidon aloittamista. Aivometastaaseja ei kirjata RECIST-kohdeleesioiksi lähtötilanteessa.

• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein)
• Potilaat, joilla on HBV-infektio (jolle on tunnusomaista positiivinen hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni [HBsAg] ja/tai hepatiitti B:n ydinvasta-aineet (HBcAb), joissa on havaittavissa olevaa HBV-deoksiribonukleiinihappoa (DNA) [≥10 IU/ml tai yli toteamisrajan per paikallinen laboratorio]) on saatava viruslääkitystä vähintään ilmoittautumisen jälkeen (ICF:n merkki) laitoskäytännön mukaisesti riittävän viruksen suppression varmistamiseksi (HBV DNA ≤2000 IU/ml) ennen sisällyttämistä. Potilaiden on jatkettava antiviraalista hoitoa tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Potilaat, joiden anti-HBcAb-testi on positiivinen ja jonka HBV DNA:ta ei voida havaita (<10 IU/ml tai alle paikallisen laboratorion havaitsemisrajan), eivät tarvitse viruslääkitystä. Nämä potilaat testataan joka syklissä HBV-DNA-tasojen seuraamiseksi ja viruslääkityksen aloittamiseksi, jos HBV-DNA:ta havaitaan (≥10 IU/ml tai yli paikallislaboratorion havaitsemisrajan). Potilaiden, joilla on havaittavissa oleva HBV-DNA tutkimuksen aikana, on aloitettava viruslääkitys ja jatkettava sitä tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Potilaita, joilla on HCV-infektio (jolle on tunnusomaista havaittava HCV-ribonukleiinihappo (RNA) tai anti-HCV-vasta-aine) on hoidettava paikallisen laitoksen käytännön mukaisesti tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
• Tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet) tai aktiivisen tuberkuloosiinfektion suhteen (kliininen arviointi, joka voi sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset tai tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti).

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabi-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  d) Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio) e) Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa f) Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)

• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabin ja tremelimumabin yhdistelmähoitoannoksen jälkeen.
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
• Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabi- ja/tai tremelimumabitutkimuksessa hoitoryhmästä riippumatta.

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-hoitoa:

  e) Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään keskeyttämiseen.

  f) Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava ratkaistu kokonaan tai lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa.

  g) Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää AE:tä tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:tä aiemman immunoterapian aikana. HUOMAUTUS: Potilaat, joiden endokriininen AE on ≤ asteen 2, saavat ilmoittautua, jos he ovat vakaasti hoidettuja asianmukaisessa korvaushoidossa ja ovat oireettomia.

  h) Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, ei ole kokenut haittavaikutuksen uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä.

• Mikä tahansa porttilaskimotromboosi ennen IRE-menettelyä