Durvalumab/tremelimumab v neoadjuvantní a adjuvantní léčbě u pacientů s HCC léčených elektroporační ablací (DUMELEP)

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let

  • Histologická nebo radiologická diagnostika HCC
  • Pacienti s nově diagnostikovaným nebo rekurentním HCC (po předchozím léčebném postupu provedeném alespoň 6 měsíců před zařazením) způsobilí pro IRE podle posouzení multidisciplinární komisí odpovídající BCLC A fázi:
  • Uninodulární HCC ≥ 2 cm a ≤ 5 cm, žádná makroskopická vaskulární invaze
  • Multinodulární maximálně 3 noduly ≤ 3 cm
  • Tělesná hmotnost >30 kg
  • Alespoň jedna jednorozměrná měřitelná léze pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle modifikovaného RECIST pro HCC
  • Stav jaterních funkcí Child-Pugh třída A
  • <<Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)>><<Výkonnostní stav Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1
  • Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin hodnocená následujícími laboratorními testy:
  • Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Lipáza ≤ 2 x ULN
  • Protrombinový čas-mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) < 2,3 a PTT < 1,5
  • Glomerulární filtrační rychlost (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  • Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí přijmout jednu účinnou metodu antikoncepce do 3 měsíců po poslední infuzi durvalumabu a vyhnout se otěhotnění
  • Pacienti přidružení k systému sociálního zabezpečení
  • Podepsán písemný informovaný souhlas
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC ≥1,0 ​​× 109 /l)
  • Počet krevních destiček ≥75 × 109/l
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). (To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.)
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤5x ULN
  • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
  • Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
  • Alespoň 1 léze, dříve neozářená, která se kvalifikuje jako cílová léze (TL) RECIST 1.1 na začátku. Hodnocení nádoru pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) musí být provedeno do 28 dnů před zařazením

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s kontraindikacemi k IRE (kardiostimulátory nebo pacienti, kteří mají v anamnéze srdeční arytmie nebo nepravidelný srdeční tep, ascites, koagulopatii, pokračující infekci)
• Pacienti s kontraindikací k intravenózní injekci kontrastní látky buď gadolinia nebo jodidu
• Předchozí transplantace jater
• Nekontrolovaný HCC definovaný absencí remise > 6 měsíců po resekci perkutánní ablace v době zařazení
• Předchozí systémová léčba HCC, zejména činidla zacílená na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní cesty (včetně těch, která cílí na PD-1, PD-L1 nebo PD-L2, CD137 nebo cytotoxický antigen T-lymfocytů [CTLA-4]).
• Pacienti s nekontrolovanou infekcí HBV a virovou zátěží nad 100 IU/ml.
• Pacienti s velkými jícnovými varixy s rizikem krvácení, kteří nejsou léčeni klasickou lékařskou intervencí
• Minulá nebo souběžná anamnéza novotvaru jiného než HCC, s výjimkou in situ karcinomu děložního čípku a/nebo nemelanomové rakoviny kůže a povrchových nádorů močového měchýře. Jakákoli rakovina kurativní léčba > 3 roky před vstupem do studie je povolena
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před zařazením
• Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) ≥ třída 2
• Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před zařazením
• Hypertenze 3. stupně (závažná) ≥180 a/nebo ≥110 mmHG (systolická a diastolická, podle National Heart Foundation 2016)
• Pacienti s feochromocytomem
• Refrakterní ascites podle definice guidelines EASL (ascites, který nelze mobilizovat nebo jehož časné recidivě nelze zabránit kvůli nedostatečné odpovědi na omezení sodíku a diuretiku)
• Přetrvávající proteinurie NCI-CTCAE verze 5.0 ≥ stupeň 3
• Probíhající infekce > stupeň 2 podle NCI-CTCAE verze 5.0. Hepatitida B je povolena, pokud není přítomna aktivní replikace (replikace HBV pod 100 IU/ml). Hepatitida C je povolena, pokud není vyžadována antivirová léčba
• Klinicky významné krvácení NCI-CTCAE verze 5.0 ≥ 3. stupně během 30 dnů před zařazením
• Jakýkoli psychologický, rodinný, sociologický, geografický nebo zdravotní stav, který by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a/nebo jeho dodržování protokolu studie a následného postupu
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Známá přecitlivělost na studované léčivo nebo pomocné látky ve formulaci
• Jakýkoli stav malabsorpce
• Kojení
• Těhotenství
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumabem a tremelimumabem.
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 6 měsíců
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem nebo tremelimumabem exacerbovala, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné. <<změnit podle potřeby na základě jakýchkoli kombinačních studií s jinými protirakovinnými látkami>>
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  f) Pacienti s vitiligem nebo alopecií g) Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci h) Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu i) Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zahrnuti, ale pouze po konzultaci se studujícím lékařem j) Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Anamnéza jiné primární malignity kromě Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek nemoci Adekvátně léčená karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• studie vylučuje pacienty s mozkovými metastázami nebo kompresí míchy: Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku. Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST, pokud studie umožňuje pacientům s mozkovými metastázami.

Má neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu identifikované buď na základním zobrazení mozku (RECIST) pro podrobnosti o zobrazovací modalitě) získané během období screeningu nebo identifikované před podepsáním ICF. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, z nichž oba jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací skeny by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo musí být stabilní při dávce steroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu <<a antikonvulziva>> nejméně 14 dní před zahájením léčby. Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST.

• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočítaný ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut)
• Pacienti s infekcí HBV (charakterizovanou pozitivním povrchovým antigenem viru hepatitidy B [HBsAg] a/nebo protilátkami proti hepatitidě B (HBcAbs) s detekovatelnou HBV deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) [≥10 IU/ml nebo nad limitem detekce na místní laboratoř]) musí podstoupit antivirovou léčbu alespoň po zařazení (příznak ICF) na institucionální praxi, aby byla zajištěna adekvátní virová suprese (HBV DNA ≤2000 IU/ml) před zařazením. Pacienti musí zůstat na antivirové terapii po dobu trvání studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pacienti s pozitivním testem na anti-HBcAb s nedetekovatelnou HBV DNA (<10 IU/ml nebo pod limitem detekce na místní laboratoř) nepotřebují antivirovou léčbu. Tito pacienti budou testováni v každém cyklu za účelem sledování hladin HBV DNA a zahájení antivirové terapie, pokud je detekována HBV DNA (≥10 IU/ml nebo nad limitem detekce na místní laboratoř). Pacienti s detekovatelnou HBV DNA během studie musí zahájit antivirovou terapii a zůstat na ní po dobu trvání studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
• Pacienti s HCV infekcí (charakterizovanou přítomností detekovatelné HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo anti-HCV protilátky) musí být během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby léčeni podle místní institucionální praxe.
• Historie aktivní primární imunodeficience
• Je známo, že byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo aktivní infekci tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  d) Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce) e) Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu f) Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)

• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumabem a tremelimumabem.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.

• Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4:

  e) Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.

  f) Všechny AE při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.

  g) Nesmí prodělat AE ≥3. stupně nebo neurologické nebo oční AE jakéhokoli stupně při předchozí imunoterapii. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.

  h) Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy pro zvládání AE, nezaznamenal recidivu AE při opětovném vyvolání a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.

• Přítomnost jakékoli trombózy portální žíly před výkonem IRE