Durvalumab/tremelimumab en entorno neoadyuvante y adyuvante en pacientes con CHC tratados mediante ablación por electroporación (DUMELEP)

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años

  • Diagnóstico histológico o radiológico de CHC.
  • Pacientes con CHC recién diagnosticado o recurrente (después de un procedimiento curativo previo realizado al menos 6 meses antes de la inclusión) elegibles para IRE según la evaluación de una junta multidisciplinaria correspondiente a la etapa BCLC A:
  • CHC uninodular ≥ 2 cm y ≤ 5 cm, sin invasión vascular macroscópica
  • Máximo multinodular 3 nódulos ≤ 3 cm
  • Peso corporal >30 kg
  • Al menos una lesión unidimensional medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM) según RECIST modificado para CHC
  • Estado de la función hepática Child-Pugh Clase A
  • <<Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)>><<Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1
  • Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado mediante las siguientes pruebas de laboratorio:
  • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Lipasa ≤ 2 x LSN
  • Tiempo de protrombina-índice normalizado internacional (PT-INR) < 2,3 y PTT < 1,5
  • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  • Esperanza de vida ≥ 3 meses
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar un método anticonceptivo eficaz hasta 3 meses después de la última infusión de durvalumab y evitar el embarazo.
  • Pacientes afiliados a un Sistema de Seguridad Social
  • Consentimiento informado escrito firmado
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN ≥1,0 ​​× 109 /L)
  • Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN). (Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá únicamente en consulta con su médico).
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤5x LSN
  • Aclaramiento de creatinina (CL) medido >40 ml/min o Aclaramiento de creatinina calculado CL>40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
  • El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
  • Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
  • Al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que califique como lesión diana (TL) RECIST 1.1 al inicio del estudio. La evaluación del tumor mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM) debe realizarse dentro de los 28 días anteriores a la inclusión.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con contraindicaciones para IRE (marcapasos o pacientes que tienen antecedentes de arritmias cardíacas o latidos cardíacos irregulares, ascitis, coagulopatía, infección en curso)
• Pacientes con contraindicación para la inyección intravenosa de medio de contraste ya sea gadolinio o yodo.
• Trasplante de hígado previo
• CHC no controlado definido por la ausencia de remisión > 6 meses después de la resección de la ablación percutánea en el momento de la inclusión
• Tratamiento sistémico previo para el CHC, en particular agentes dirigidos a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control (incluidos aquellos dirigidos a PD-1, PD-L1 o PD-L2, CD137 o antígeno de linfocitos T citotóxicos [CTLA-4]).
• Pacientes con infección por VHB no controlada y carga viral superior a 100 UI/mL.
• Pacientes con várices esofágicas grandes con riesgo de hemorragia que no están siendo tratados con intervención médica convencional.
• Historia pasada o concurrente de neoplasia distinta del CHC, excepto carcinoma in situ de cuello uterino y/o cáncer de piel no melanoma y tumores superficiales de vejiga. Se permite cualquier cáncer tratado curativamente > 3 años antes del ingreso al estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) ≥ clase 2
• Angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes de la inscripción
• Hipertensión de grado 3 (grave) ≥180 y/o ≥110 mmHG (sistólica y diastólica, según la National Heart Foundation 2016)
• Pacientes con feocromocitoma
• Ascitis refractaria según la definición de las guías EASL (ascitis que no se puede movilizar o cuya recurrencia temprana no se puede prevenir debido a la falta de respuesta a la restricción de sodio y al tratamiento diurético)
• Proteinuria persistente de NCI-CTCAE versión 5.0 ≥ Grado 3
• Infección en curso > Grado 2 según NCI-CTCAE versión 5.0. Se permite la hepatitis B si no hay replicación activa (replicación del VHB por debajo de 100 UI/mL). La hepatitis C está permitida si no se requiere tratamiento antiviral.
• Sangrado clínicamente significativo NCI-CTCAE versión 5.0 ≥ Grado 3 dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
• Cualquier enfermedad o condición médica psicológica, familiar, sociológica, geográfica o que pueda poner en riesgo la seguridad del paciente y/o su cumplimiento del protocolo del estudio y procedimiento de seguimiento.
• Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
• Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a los excipientes de la formulación.
• Cualquier condición de malabsorción.
• Lactancia materna
• El embarazo
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab y terapia combinada de tremelimumab.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 6 meses.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

• Cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥2 del NCI CTCAE procedente de tratamientos anticancerígenos previos, con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cualquier quimioterapia, terapia IP, biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal). <<modificar según sea necesario según cualquier estudio de combinación con otros agentes anticancerígenos>>
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
• Historia del trasplante de órganos alogénicos.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  f) Pacientes con vitíligo o alopecia g) Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal h) Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica i) Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero sólo después de consultar con el médico del estudio j) Pacientes con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta

• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
• Historia de otra neoplasia maligna primaria excepto Mignidad tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad Tratado adecuadamente Carcinoma in situ sin evidencia de enfermedad.
• Historia de carcinomatosis leptomeníngea
• El estudio excluye a los pacientes con metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal: los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en el momento de la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferida) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes del ingreso al estudio. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones diana RECIST al inicio del estudio si el estudio permite pacientes con metástasis cerebrales.

Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa no tratadas identificadas en las imágenes cerebrales de referencia (RECIST) para obtener detalles sobre la modalidad de imágenes) obtenidas durante el período de selección o identificadas antes de firmar la ICF. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales. Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o estar estable, sin el uso de esteroides, o ser estable con una dosis de esteroides de ≤10 mg/día de prednisona o su equivalente. <<y anticonvulsivos>> durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones diana RECIST al inicio del estudio.

• Intervalo QT medio corregido según la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (en 15 minutos con 5 minutos de diferencia)
• Pacientes con infección por VHB (caracterizada por antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] positivo y/o anticuerpos centrales anti-hepatitis B (HBcAbs) con ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB detectable [≥10 UI/mL o por encima del límite de detección por laboratorio local]) deben recibir terapia antiviral al menos después de la inscripción (signo de ICF) según la práctica institucional para garantizar una supresión viral adecuada (ADN del VHB ≤2000 UI/mL) antes de la inclusión. Los pacientes deben permanecer en terapia antiviral durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con resultados positivos para anti-HBcAb con ADN del VHB indetectable (<10 UI/mL o por debajo del límite de detección según el laboratorio local) no requieren terapia antiviral. Estos pacientes serán evaluados en cada ciclo para monitorear los niveles de ADN del VHB e iniciar la terapia antiviral si se detecta ADN del VHB (≥10 UI/mL o por encima del límite de detección por laboratorio local). Los pacientes con ADN del VHB detectable durante el estudio deben iniciar y permanecer con la terapia antiviral durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes con infección por VHC (caracterizada por la presencia de ácido ribonucleico (ARN) o anticuerpo anti-VHC detectable) deben ser tratados según la práctica institucional local para el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Historia de inmunodeficiencia primaria activa.
• Se sabe que ha dado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o infección por tuberculosis activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiológicos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).

• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  d) Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular) e) Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente f) Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para la tomografía computarizada)

• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab y terapia combinada de tremelimumab.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Aleatorización o tratamiento previo en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab, independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.

• Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4:

  e) No haber experimentado una toxicidad que haya llevado a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.

  f) Todos los EA mientras reciben inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o resuelto hasta el valor inicial antes de la selección para este estudio.

  g) No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunológico de grado ≥ 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endocrino de ≤Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen de manera estable con una terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.

  h) No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el tratamiento de un EA, no haber experimentado recurrencia de un EA si se le vuelve a exponer y no necesita actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.

• Presencia de cualquier trombosis de la vena porta antes del procedimiento IRE