Durvalumab/Tremelimumab i neoadjuvant og adjuvant miljø hos pasienter med HCC behandlet med elektroporasjonsablasjon (DUMELEP)

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år

  • Histologisk eller radiologisk diagnose av HCC
  • Pasienter med nylig diagnostisert eller tilbakevendende HCC (etter en tidligere kurativ prosedyre utført minst 6 måneder før inkludering) kvalifisert for IRE som vurdert av tverrfaglig styre tilsvarende BCLC A-stadium:
  • Uninodulær HCC ≥ 2 cm og ≤ 5 cm, ingen makroskopisk vaskulær invasjon
  • Multinodular maksimalt 3 knuter ≤ 3 cm
  • Kroppsvekt >30 kg
  • Minst én uni-dimensjonal målbar lesjon ved computertomografi (CT) skanning eller magnetisk resonans imaging (MRI) i henhold til modifisert RECIST for HCC
  • Leverfunksjonsstatus Child-Pugh klasse A
  • <<Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)>><<Verdens helseorganisasjons (WHO) prestasjonsstatus på 0 eller 1
  • Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon vurdert ved følgende laboratorietester:
  • Total bilirubin ≤ 2 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Lipase ≤ 2 x ULN
  • Protrombintid-internasjonalt normalisert forhold (PT-INR) < 2,3 og PTT < 1,5
  • Glomerulær filtreringshastighet (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  • Forventet levealder ≥ 3 måneder
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må akseptere én effektiv prevensjonsmetode inntil 3 måneder etter siste infusjon av durvalumab og unngå graviditet
  • Pasienter tilknyttet et trygdesystem
  • Skriftlig informert samtykke signert
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
  • Blodplateantall ≥75 × 109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). (Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun tillates i samråd med legen sin.)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤5x ULN
  • Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen
  • Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
  • Pasienter må ha en forventet levealder på minst 12 uker
  • Minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kvalifiserer som en RECIST 1.1 mållesjon (TL) ved baseline. Tumorvurdering ved hjelp av computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) må utføres innen 28 dager før inkludering

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kontraindikasjoner mot IRE (pacemakere eller pasienter som har hatt hjertearytmier eller uregelmessige hjerteslag, ascites, koagulopati, pågående infeksjon)
• Pasienter med kontraindikasjon for kontrastmiddel intravenøs injeksjon enten gadolinium eller jod
• Tidligere levertransplantasjon
• Ukontrollert HCC definert av fravær av remisjon > 6 måneder etter reseksjon av perkutan ablasjon på tidspunktet for inkludering
• Tidligere systemisk behandling for HCC, spesielt midler rettet mot T-cellekostimulering eller sjekkpunktveier (inkludert de rettet mot PD-1, PD-L1 eller PD-L2, CD137 eller cytotoksisk T-lymfocyttantigen [CTLA-4]).
• Pasienter med ukontrollert HBV-infeksjon og virusmengde over 100 IE/ml.
• Pasienter med store øsofagusvaricer med risiko for blødning som ikke behandles med konvensjonell medisinsk intervensjon
• Tidligere eller samtidig historie med andre neoplasmer enn HCC, bortsett fra in situ karsinom i livmorhalsen og/eller ikke-melanom hudkreft og overfladiske blæresvulster. Enhver kreft behandlet kurativt > 3 år før studiestart er tillatt
• Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før påmelding
• Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) ≥ klasse 2
• Ustabil angina eller hjerteinfarkt de siste 6 månedene før innskrivning
• Grad 3 (alvorlig) hypertensjon ≥180 og/eller ≥110 mmHG (systolisk og diastolisk, ifølge National Heart Foundation 2016)
• Pasienter med feokromocytom
• Refraktær ascites i henhold til EASLs retningslinjers definisjon (ascites som ikke kan mobiliseres eller tidlig tilbakefall som ikke kan forhindres på grunn av manglende respons på natriumrestriksjon og vanndrivende behandling)
• Vedvarende proteinuri av NCI-CTCAE versjon 5.0 ≥ Grad 3
• Pågående infeksjon > Grad 2 i henhold til NCI-CTCAE versjon 5.0. Hepatitt B er tillatt hvis ingen aktiv replikasjon er tilstede (HBV-replikasjon under 100 IE/ml). Hepatitt C er tillatt dersom ingen antiviral behandling er nødvendig
• Klinisk signifikant blødning NCI-CTCAE versjon 5.0 ≥ Grad 3 innen 30 dager før innmelding
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk, geografisk eller sykdom eller medisinsk tilstand som kan sette sikkerheten til pasienten og/eller hans overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsprosedyren i fare
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentet eller hjelpestoffer i formuleringen
• Enhver malabsorpsjonstilstand
• Amming
• Svangerskap
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose med durvalumab og tremelimumab kombinasjonsbehandling.
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 6 månedene
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie

• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

  1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
  2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt. <<endre etter behov basert på eventuelle kombinasjonsstudier med andre kreftmidler>>
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
• Historie om allogen organtransplantasjon.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  f) Pasienter med vitiligo eller alopecia g) Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitusjon h) Enhver kronisk hudlidelse som ikke krever systemisk behandling i) Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen j) Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene

• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Anamnese med en annen primær malignitet bortsett fra Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall Adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• studien ekskluderer pasienter med -hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon: Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver fortrinnsvis med IV kontrast av hjernen før studiestart. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert som RECIST mållesjoner ved baseline hvis studien tillater pasienter med hjernemetastaser.

Har ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt identifisert enten på baseline hjerneavbildning (RECIST) for detaljer om avbildningsmodaliteten) oppnådd i løpet av screeningsperioden eller identifisert før signering av ICF. Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjernebilder, som begge er tatt etter behandling av hjernemetastasene. Disse bildeskanningene bør begge oppnås med minst fire ukers mellomrom og viser ingen tegn på intrakraniell progresjon). I tillegg må alle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som et resultat av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller være stabile på en steroiddose på ≤10 mg/dag med prednison eller tilsvarende. <<og antikonvulsiva>> i minst 14 dager før behandlingsstart. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert som RECIST-mållesjoner ved baseline.

• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom)
• Pasienter med HBV-infeksjon (som karakterisert ved positivt hepatitt B-virusoverflateantigen [HBsAg] og/eller antihepatitt B-kjerneantistoffer (HBcAbs) med påvisbar HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) [≥10 IE/mL eller over deteksjonsgrensen pr. lokalt laboratorium]) må motta antiviral behandling minst etter innmelding (tegn på ICF) i henhold til institusjonspraksis for å sikre tilstrekkelig viral undertrykkelse (HBV DNA ≤2000 IE/ml) før inkludering. Pasienter må forbli på antiviral behandling i studiens varighet og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Pasienter som tester positivt for anti-HBcAb med upåviselig HBV-DNA (<10 IE/ml eller under deteksjonsgrensen per lokalt laboratorium) trenger ikke antiviral behandling. Disse pasientene vil bli testet ved hver syklus for å overvåke HBV-DNA-nivåer og starte antiviral behandling hvis HBV-DNA påvises (≥10 IE/mL eller over deteksjonsgrensen per lokalt laboratorium). Pasienter med påviselig HBV-DNA under studien må starte og forbli på antiviral behandling i studiens varighet og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
• Pasienter med HCV-infeksjon (som karakterisert ved tilstedeværelse av påvisbar HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller anti-HCV-antistoff) må behandles i henhold til lokal institusjonspraksis for studien og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt
• Kjent for å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis).

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  d) Intranasale, inhalerte, topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon) e) Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende f) Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT-skanning premedisinering)

• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose med durvalumab og tremelimumab kombinasjonsbehandling.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
• Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.

• Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4:

  e) Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.

  f) Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.

  g) Må ikke ha opplevd en ≥Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad under tidligere immunterapi. MERK: Pasienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tillatelse til å melde seg inn hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

  h) Skal ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.

• Tilstedeværelse av noen portalvenetrombose før IRE-prosedyre