Durvalumab/Tremelimumab in neoadjuvante en adjuvante setting bij patiënten met HCC behandeld met elektroporatie-ablatie (DUMELEP)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar oud

  • Histologische of radiologische diagnose van HCC
  • Patiënten met nieuw gediagnosticeerde of recidiverende HCC (na een eerdere curatieve procedure die ten minste 6 maanden vóór opname werd uitgevoerd) komen in aanmerking voor IRE zoals beoordeeld door een multidisciplinaire raad die overeenkomt met BCLC A-fase:
  • Uninodulaire HCC ≥ 2 cm en ≤ 5 cm, geen macroscopische vasculaire invasie
  • Multinodulair maximaal 3 knobbeltjes ≤ 3 cm
  • Lichaamsgewicht >30kg
  • Ten minste één eendimensionale meetbare laesie via computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) volgens aangepaste RECIST voor HCC
  • Leverfunctiestatus Child-Pugh klasse A
  • <<Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)>><<Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) prestatiestatus van 0 of 1
  • Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld door de volgende laboratoriumtests:
  • Totaal bilirubine ≤ 2 mg/dl
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
  • Lipase ≤ 2 x ULN
  • Protrombinetijd-internationaal genormaliseerde ratio (PT-INR) < 2,3 en PTT < 1,5
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
  • Levensverwachting ≥ 3 maanden
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten één effectieve anticonceptiemethode accepteren tot 3 maanden na de laatste infusie met durvalumab en zwangerschap vermijden
  • Patiënten aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel
  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend
  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC ≥1,0 ​​× 109 /l)
  • Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/l
  • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). (Dit geldt niet voor patiënten met het bevestigde syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.)
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤5x ULN
  • Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinineklaring CL>40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule
  • De patiënt is bereid en in staat zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
  • Patiënten moeten een levensverwachting van minimaal 12 weken hebben
  • Ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang kwalificeert als een RECIST 1.1-doellaesie (TL). Tumorbeoordeling door middel van computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) moet binnen 28 dagen vóór opname worden uitgevoerd

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met contra-indicaties voor IRE (pacemakers of patiënten met een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen of onregelmatige hartslag, ascites, coagulopathie, aanhoudende infectie)
• Patiënten met een contra-indicatie voor contrastmiddel via intraveneuze injectie, hetzij gadolinium, hetzij jodium
• Eerdere levertransplantatie
• Ongecontroleerde HCC gedefinieerd door de afwezigheid van remissie > 6 maanden na resectie van percutane ablatie op het moment van opname
• Voorafgaande systemische behandeling voor HCC, in het bijzonder middelen die gericht zijn op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes (inclusief middelen die zich richten op PD-1, PD-L1 of PD-L2, CD137, of cytotoxisch T-lymfocytenantigeen [CTLA-4]).
• Patiënten met een ongecontroleerde HBV-infectie en een virale last van meer dan 100 IE/ml.
• Patiënten met grote slokdarmvarices die risico lopen op bloedingen en die niet worden behandeld met conventionele medische interventies
• Vroegere of gelijktijdige voorgeschiedenis van ander neoplasma dan HCC, behalve in situ carcinoom van de baarmoederhals en/of niet-melanome huidkanker en oppervlakkige blaastumoren. Elke vorm van kanker die curatief wordt behandeld > 3 jaar vóór aanvang van de studie is toegestaan
• Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór inschrijving
• Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) ≥ klasse 2
• Instabiele angina pectoris of hartinfarct in de afgelopen 6 maanden vóór inschrijving
• Graad 3 (ernstige) hypertensie ≥180 en/of ≥110 mmHG (systolisch en diastolisch, volgens National Heart Foundation 2016)
• Patiënten met feochromocytoom
• Refractaire ascites volgens de definitie van de EASL-richtlijnen (ascites die niet kunnen worden gemobiliseerd of waarvan het vroegtijdig terugkeren niet kan worden voorkomen vanwege een gebrek aan respons op natriumbeperking en behandeling met diuretica)
• Aanhoudende proteïnurie van NCI-CTCAE versie 5.0 ≥ graad 3
• Aanhoudende infectie > Graad 2 volgens NCI-CTCAE versie 5.0. Hepatitis B is toegestaan ​​als er geen actieve replicatie aanwezig is (HBV-replicatie lager dan 100 IE/ml). Hepatitis C is toegestaan ​​als er geen antivirale behandeling nodig is
• Klinisch significante bloeding NCI-CTCAE versie 5.0 ≥ graad 3 binnen 30 dagen vóór opname
• Elke psychologische, familiale, sociologische, geografische of ziekte of medische aandoening die de veiligheid van de patiënt en/of zijn naleving van het onderzoeksprotocol en de vervolgprocedure in gevaar zou kunnen brengen
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of de hulpstoffen in de formulering
• Elke vorm van malabsorptie
• Borstvoeding
• Zwangerschap
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab combinatietherapie.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 6 maanden
• Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

  1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
  2. Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze zal verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormoontherapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar. <<aanpassen indien nodig op basis van eventuele combinatiestudies met andere antikankermiddelen>>
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsziekten (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  f) Patiënten met vitiligo of alopecia g) Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie h) Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie vereist is i) Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts. j) Patiënten met coeliakie die alleen onder controle zijn met een dieet

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op recidief Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Het onderzoek sluit patiënten uit met hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg: Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen. Hersenmetastasen worden bij baseline niet geregistreerd als RECIST-doellaesies als het onderzoek patiënten met hersenmetastasen toestaat.

Heeft onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis geïdentificeerd op de basislijn beeldvorming van de hersenen (RECIST) voor details over de beeldvormingsmodaliteit) verkregen tijdens de screeningperiode of geïdentificeerd vóór ondertekening van de ICF. Patiënten van wie de hersenmetastasen zijn behandeld kunnen meedoen, mits zij radiografische stabiliteit vertonen (gedefinieerd als 2 hersenbeelden, die beide zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen). Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ten minste vier weken worden gemaakt en mogen geen bewijs van intracraniale progressie vertonen). Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn verdwenen of stabiel zijn, zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn bij een steroïde dosis van ≤ 10 mg/dag prednison of een equivalent daarvan. <<en anti-epileptica>> gedurende minimaal 14 dagen vóór aanvang van de behandeling. Hersenmetastasen worden bij aanvang niet geregistreerd als RECIST-doellaesies.

• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten)
• Patiënten met een HBV-infectie (gekenmerkt door positief hepatitis B-virus oppervlakteantigeen [HBsAg] en/of anti-hepatitis B-kernantilichamen (HBcAbs) met detecteerbaar HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) [≥10 IE/ml of boven de detectielimiet per lokaal laboratorium]) moeten ten minste na inschrijving antivirale therapie krijgen (teken van ICF) per institutionele praktijk om adequate virussuppressie (HBV DNA ≤2000 IE/ml) te garanderen voorafgaand aan opname. Patiënten moeten antivirale therapie blijven gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die positief testen op anti-HBcAb met niet-detecteerbaar HBV-DNA (<10 IE/ml of onder de detectielimiet per lokaal laboratorium) hebben geen antivirale therapie nodig. Deze patiënten zullen bij elke cyclus worden getest om de HBV-DNA-niveaus te controleren en antivirale therapie te starten als HBV-DNA wordt gedetecteerd (≥10 IE/ml of boven de detectielimiet per lokaal laboratorium). Patiënten met detecteerbaar HBV-DNA tijdens het onderzoek moeten antivirale therapie starten en blijven gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten met een HCV-infectie (gekenmerkt door de aanwezigheid van detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of anti-HCV-antilichaam) moeten voor het onderzoek worden behandeld volgens de lokale institutionele praktijk en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Geschiedenis van actieve primaire immuundeficiëntie
• Het is bekend dat u positief bent getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) of op een actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die de klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen kan omvatten, of tuberculosetests in overeenstemming met de lokale praktijk).

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  d) Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie) e) Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg prednison per dag of het equivalent daarvan f) Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie CT-scan)

• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten mogen, indien ingeschreven, geen levend vaccin ontvangen tijdens de behandeling met IP en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab combinatietherapie.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelarm.

• Patiënten die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 hebben gekregen:

  e) Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie.

  f) Alle bijwerkingen tijdens eerdere immunotherapie moeten vóór de screening voor dit onderzoek volledig zijn verdwenen of tot de uitgangswaarde zijn verdwenen.

  g) Mag geen immuungerelateerde bijwerking ≥graad 3 of een immuungerelateerde neurologische of oculaire bijwerking van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. OPMERKING: Patiënten met endocriene bijwerkingen van ≤ graad 2 mogen zich inschrijven als zij stabiel de juiste vervangingstherapie krijgen en asymptomatisch zijn.

  h) Mag geen gebruik van aanvullende immunosuppressie anders dan corticosteroïden nodig hebben gehad voor de behandeling van een bijwerking, mag geen herhaling van een bijwerking hebben ervaren bij hernieuwde blootstelling, en mag momenteel geen onderhoudsdoses van > 10 mg prednison of equivalent per dag nodig hebben.

• Aanwezigheid van poortadertrombose vóór de IRE-procedure