Dostarlimab と LB-100 を使用した卵巣明細胞癌における PP2A 標的化の安全性と有効性

包含基準:

選択基準は、治験治療開始後 28 日以内に評価されます。

1. 署名されたインフォームドコンセントを提供する能力
2. 研究参加時の年齢 18 ～ 75 歳
3. 治療およびフォローアップを含む計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中プロトコルに従う意欲と能力
4. 再発性明細胞卵巣がん、腹膜がん、または卵管がんを示す組織学（主に明細胞成分を含む混合組織学は許容されます）。
5. 再発性疾患またはプラチナ耐性または難治性疾患の発症に対する、少なくとも1つの過去の治療を受けている。これは、プラチナ含有レジメンでの疾患の進行または前回のプラチナ治療から180日以内の疾患の再発によって定義される。
6. PPP2R1A 変異を明らかにしない利用可能な体細胞変異検査結果 (CLIA ソース)
7. 修正されたRECIST v1.1に基づく測定可能な疾患。 この研究の目的のために、測定可能な疾患は、少なくとも 1 つの次元 (記録される最長の次元) で正確に測定できる少なくとも 1 つの「標的病変」と定義されます。 各標的病変は、触診、単純 X 線、コンピュータ断層撮影 (CT)、磁気共鳴画像法 (MRI) などの従来の技術で測定した場合は 20 mm 以上、スパイラル CT で測定した場合は 10 mm 以上でなければなりません。 標的病変は、治療前の生検のために選択された他の腫瘍領域とは区別されなければなりません。 治療前の生検のために選択された 2 番目の病変は、生検にアクセスできる必要があります。
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1。セクション 14 を参照。
9. 期待余命が12週間以上

10. 以下に定義される適切な正常な臓器および骨髄機能。

    1. ヘモグロビン ≥8.0 g/dL
    2. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1000/mm3
    3. 血小板数 ≥100 x 109/L (>100,000/mm3)
    4. 血清ビリルビン≤1.5 x ULN。 これは、ギルバート症候群（溶血や肝臓の病状がないにもかかわらず、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認されている患者には適用されず、医師との相談がある場合にのみ許可されます。
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN (肝転移がない場合)。肝臓転移がない場合、≤ 5 x ULN でなければなりません。
    6. 測定されたクレアチニン クリアランス (CL) ≥ 50 mL/min、または Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスの測定のための 24 時間の採尿による計算クレアチニン CL ≥ 50 mL/min:

    クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

11. 閉経前の女性患者の閉経後の状態または血清妊娠検査陰性の証拠。 ドスターリマブと LB-100 が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性は、適切な避妊を行うことに同意しなければなりません (セクション 5.6.2 を参照)。

12. 女性は、別の医学的原因がないのに 12 か月間無月経が続いている場合、閉経後とみなされます。 次の年齢固有の要件が適用されます。

    1. 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または治療を受けた場合に閉経後とみなされる。外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
    2. 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続いている場合、最後の月経が 1 年以上前に放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経が 1 年以上前に化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後とみなされます。 1年以上前に月経があった、または不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術、または子宮摘出術）を受けた

除外基準:

除外基準は、治験治療開始後 28 日以内に評価されます。

1. 過去 28 日間に治験薬 (IP) を使用した別の臨床研究に参加した。
2. 抗CTLA-4抗体または抗PDL-1/PD-1抗体による治療歴がある。
3. IHCまたはマイクロサテライト不安定性の高い腫瘍によるミスマッチ修復欠損（dMMR）を有する患者
4. 観察的（非介入）臨床研究であるか、介入研究の追跡期間中である場合を除き、別の臨床研究での同時治療。
5. -治験薬の初回投与の21日前以内に抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体）の最後の投与を受けている。 スケジュールまたは薬剤の PK 特性により十分なウォッシュアウト時間が発生しない場合は、研究スポンサーと治験責任医師の合意に従って、より長いウォッシュアウト期間が必要になります。

6. -以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2（脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値を除く）。

   1. グレード 2 の神経障害のある被験者は、主任研究者と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
   2. 治験治療による治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する被験者は、主任研究者との相談後にのみ含めることができます。
7. がん治療のための同時化学療法、免疫療法、またはホルモン療法。
8. -最初の治療前28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許容されます。
9. 同種臓器移植または血液臓器移植の病歴。

10. -炎症性腸疾患（大腸炎またはクローン病など）、過去6か月以内の憩室炎（憩室症を除く）、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群などの活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症疾患。

    ａ． この基準に対する次の例外を以下に示します。 私。白斑または脱毛症のある被験者。 ii. ホルモン補充により安定した甲状腺機能低下症の被験者。 iii. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患。 iv. 過去5年間に活動性疾患のない被験者も含めることができますが、これは主任研究者との相談があった場合に限られます。

    v. 食事のみでコントロールされているセリアック病患者

11. 制御不能な併発疾患。以下が含まれますが、これらに限定されません。進行中の感染症または活動性感染症。症候性のうっ血性心不全。コントロールされていない高血圧。不安定狭心症。心臓不整脈。間質性肺炎;全身ステロイド療法、酸素療法、または入院を必要とする慢性閉塞性肺疾患。下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患。または、研究要件の遵守を制限したり、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高めたり、書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なったりする精神疾患/社会的状況。
12. 研究治療の評価または参加者の安全性または研究結果の解釈を妨げる可能性のある医学的、社会的、または心理的状態。

13. 結核（病歴、身体検査およびX線検査所見を含む臨床評価、および地域の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原またはHBsAg陽性の結果）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルスを含む活動性感染症(HIV 1/2 抗体陽性)。

    1. 過去または回復したHBV感染症（B型肝炎コア抗体または抗HBcの存在、およびHBs抗原の非存在として定義される）を有する対象が適格である。
    2. C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。
    3. 以下の適格基準をすべて満たす、HIV 陽性結果を持つ患者が登録できます。

    私。 T 細胞 (CD4+) 数が 350 細胞/μL 以上である ii． 日和見感染または他の悪性腫瘍の病歴がない。 iii． 登録前のHIVウイルス量が400コピー/mL未満である iv． 研究者の意見では、抗レトロウイルス療法 (ART) またはその他の HIV 治療法は治験薬の活性を妨げたり、治験薬の毒性評価に混乱を引き起こすことはありません。

14. 以下の病歴を除く、別の原発性悪性腫瘍の病歴：

    1. 治癒目的で治療され、初回治療の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、潜在的な再発リスクが低い悪性腫瘍。
    2. 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子。
    3. 疾患の証拠がなく、適切に治療された上皮内癌。
15. 軟膜癌腫症の病歴。

16. 未治療の脳転移または脊髄圧迫。 スクリーニング時に脳転移が疑われる被験者は、研究に参加する前に、できれば脳のIV造影を伴うMRI（推奨）またはCTを受けるべきである。

    ａ．治療完了4～6週間後に実施された脳MRIで安定した所見が証明され、治療を受けた脳転移を有する被験者が適格となる。

17. フリデリシアの公式を使用して心拍数に対して補正された QT 間隔 (QTcF) ≥470 ミリ秒

18. -治験治療の初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 この基準の例外を以下に示します。

    1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内感染など）
    2. 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
    3. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)
19. -初回治療前の30日以内に弱毒生ワクチンの接種を受けている。 注: 被験者は、登録されている場合、治療を受けている間、および最後の治療投与後 90 日間は生ワクチンを受けるべきではありません。

20. 妊娠中または授乳中の女性被験者、またはスクリーニングから最終投与後180日まで効果的な避妊を行う意思のない生殖能力のある女性被験者

    ａ．治験薬には未知の催奇形性または流産促進効果があるため、妊婦はこの研究から除外されています。 これらの薬剤による母親の治療に続発的に授乳中の乳児に有害事象が発生する未知の潜在的なリスクもあるため、母乳育児は中止されるべきです。

21. -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症
22. 未解決の部分的または完全な小腸閉塞または大腸閉塞
23. 患者が研究に参加するのは不適当である、または患者が研究の手順、制限、要件に従う可能性が低いとの治験責任医師の判断