PP2A:n kohdistamisen turvallisuus ja teho munasarjakirkkaassa solukarsinoomassa dostarlimabia ja LB-100:aa käyttämällä

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistumiskriteerit arvioidaan 28 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta:

1. Kyky antaa allekirjoitettu tietoinen suostumus
2. Ikä 18-75 vuotta opiskeluhetkellä
3. Halu ja kyky noudattaa protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tarkastusten, mukaan lukien seuranta
4. Histologia, jossa näkyy toistuva kirkassoluinen munasarja-, peritoneaali- tai munanjohdinsyöpä (sekahistologia, jossa vallitseva kirkas solukomponentti on hyväksyttävä).
5. Vähintään yhdestä aikaisemmasta hoitolinjasta uusiutuvan taudin tai platinaresistentin tai refraktaarisen taudin kehittyminen, joka määritellään taudin etenemisenä platinaa sisältävällä hoito-ohjelmalla tai taudin uusiutumisella 180 päivän sisällä edellisestä platinahoidosta
6. Saatavilla olevat somaattisten mutaatioiden testaustulokset (CLIA-lähde), jotka eivät paljasta PPP2R1A-mutaatioita
7. Mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu modifioituun RECIST v1.1:een. Tämän tutkimuksen tarkoituksia varten mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdelle "kohdeleesiolle", joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin tallennettava ulottuvuus). Kunkin kohdeleesion on oltava >20 mm, kun se mitataan tavanomaisilla tekniikoilla, mukaan lukien tunnustelu, tavallinen röntgenkuvaus, tietokonetomografia (CT) ja magneettikuvaus (MRI), tai >10 mm, kun mitataan spiraali-TT:llä. Kohdeleesion on oltava erillään muista kasvainalueista, jotka on valittu esikäsittelyä edeltävään biopsiaan. Toisen hoitoa edeltävään biopsiaan valitun leesion on oltava biopsian käytettävissä.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1. Katso kohta 14.
9. Odotettavissa oleva elinikä ≥12 viikkoa

10. Riittävä normaali elimen ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty.

    1. Hemoglobiini ≥8,0 g/dl
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm3
    3. Verihiutalemäärä ≥100 x 109/l (>100 000/mm3)
    4. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
    6. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) ≥ 50 ml/min tai laskettu kreatiniini CL ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

    Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85 x 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

11. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Dostarlimabin ja LB-100:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (ks. kohta 5.6.2).

12. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    1. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heillä on luteinisoivaa ja follikkelia stimuloivaa hormonia laitoksen postmenopausaalisella alueella tai heillä on ollut kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
    2. Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai niille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto)

Poissulkemiskriteerit:

Poissulkemiskriteerit arvioidaan 28 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella (IP) viimeisten 28 päivän aikana.
2. Aiempi hoito anti-CTLA-4- tai anti-PDL-1/PD-1-vasta-aineilla.
3. Potilaat, joilla on IHC:n tai mikrosatelliittien epävakautta aiheuttavia kasvaimia (dMMR)
4. Samanaikainen hoito toisessa kliinisessä tutkimuksessa, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
5. Viimeisen syövänvastaisen hoidon annoksen (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) vastaanotto ≤ 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos riittävää huuhtoutumisaikaa ei ole tapahtunut aineen aikataulusta tai PK-ominaisuuksista johtuen, vaaditaan pidempi huuhtoutumisaika tutkimuksen rahoittajien ja tutkijoiden sopimana.

6. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä.

   1. Koehenkilöt, joilla on asteen 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti päätutkijan kanssa kuultuaan.
   2. Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan tutkimushoidolla, voidaan ottaa mukaan vasta ensisijaisen tutkijan kanssa kuultuaan.
7. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, immunoterapia tai hormonihoito syövän hoidossa.
8. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemä) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
9. Aiemmat allogeeniset tai hematologiset elinsiirrot.

10. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet, mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus (esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti), divertikuliitti viimeisen 6 kuukauden aikana (lukuun ottamatta divertikuloosia), systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosi-oireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä.

    a. Seuraavat poikkeukset tähän kriteeriin on lueteltu alla. i. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö. ii. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, ovat vakaat hormonikorvaushoidon aikana. iii. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa. iv. Koehenkilöt, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain ensisijaisen tutkijan kanssa kuultuaan.

    v. Yksin ruokavaliolla hallinnassa olevat keliakiaa sairastavat kohteet

11. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: jatkuva tai aktiivinen infektio; oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; hallitsematon verenpainetauti; epästabiili angina pectoris; sydämen rytmihäiriöt; interstitiaalinen keuhkosairaus; krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, joka vaatii systeemistä steroidihoitoa, happea tai sairaalahoitoa; vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli; tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantavat potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
12. Mikä tahansa lääketieteellinen, sosiaalinen tai psykologinen tila, joka häiritsisi tutkimushoidon arviointia tai osallistujien turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.

13. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin paikallisen käytännön mukaiset testit), hepatiitti B (tunnetaan positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HBsAg, tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet).

    1. Potilaat, joilla on aiemmin ollut tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen tai anti-HBc:n läsnäoloksi ja HBsAg:n puuttumiseksi), ovat kelvollisia.
    2. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
    3. Potilaat, joilla on positiivisia HIV-tuloksia ja jotka täyttävät kaikki seuraavat kelpoisuusvaatimukset, voidaan ottaa mukaan:

    i. T-solujen (CD4+) määrä on ≥350 solua/µL ii. Ei aiempia opportunistisia infektioita tai muita pahanlaatuisia kasvaimia iii. HIV-viruskuorma on alle 400 kopiota/ml ennen ilmoittautumista iv. Tutkijan näkemyksen mukaan heidän antiretroviraalinen hoito (ART) tai muut HIV-hoidot eivät häiritse tutkimustuotteen aktiivisuutta tai aiheuta sekaannusta tutkimuslääkkeen toksisuuden arvioinnissa.

14. Toisen primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen historia lukuun ottamatta seuraavia historiatietoja:

    1. Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä hoitoannosta ja jonka uusiutumisriski on pieni.
    2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.
    3. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista.
15. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.

16. Hoitamattomat metastaasit aivoissa tai selkäytimen puristus. Koehenkilöille, joilla epäillään aivoetäpesäkkeitä seulonnassa, tulisi tehdä MRI (suositeltava) tai CT mieluiten IV-kontrastilla aivoista ennen tutkimukseen tuloa.

    a. Potilaat, joilla on hoidettu aivometastaasi, mikä on todistettu stabiileista löydöksistä aivojen MRI:ssä, joka tehtiin 4–6 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen, ovat kelvollisia.

17. QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms

18. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta. Alla on lueteltu poikkeukset tähän kriteeriin.

    1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen infektio)
    2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
19. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta. Huomautus: jos osallistujat ovat mukana, he eivät saa saada eläviä rokotteita hoidon aikana ja enintään 90 päivää viimeisen hoitoannoksen jälkeen

20. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät tai jotka ovat lisääntymiskykyisiä ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 180 päivään viimeisen hoitoannoksen jälkeen

    a. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska tutkittavilla aineilla ei tunneta teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on myös tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta näillä aineilla, imetys on lopetettava.

21. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle
22. Ratkaisematon osittainen tai täydellinen ohutsuolen tai paksusuolen tukos
23. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen tai että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia