Bezpieczeństwo i skuteczność celowania w PP2A w przypadku raka jasnokomórkowego jajnika przy użyciu Dostarlimabu i LB-100

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia zostaną ocenione w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem:

1. Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody
2. Wiek 18–75 lat w momencie rozpoczęcia badania
3. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddawanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym kontrole kontrolne
4. Histologia wskazująca na nawracającego jasnokomórkowego raka jajnika, otrzewnej lub jajowodu (dopuszczalna jest histologia mieszana z dominującym składnikiem jasnokomórkowym).
5. Otrzymanie co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia z powodu nawrotu choroby lub rozwoju choroby opornej na platynę lub opornej na leczenie, zdefiniowanej jako progresja choroby w trakcie leczenia schematem zawierającym platynę lub nawrót choroby w ciągu 180 dni od poprzedniego leczenia pochodnymi platyny
6. Dostępne wyniki badań mutacji somatycznych (źródło CLIA), które nie ujawniają mutacji PPP2R1A
7. Mierzalna choroba w oparciu o zmodyfikowany RECIST v1.1. Na potrzeby tego badania mierzalną chorobę definiuje się co najmniej jedną „zmianę docelową”, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (odnotowywany jest najdłuższy wymiar). Każda docelowa zmiana musi mieć wielkość >20 mm przy pomiarze za pomocą konwencjonalnych technik, w tym badania palpacyjnego, zwykłego prześwietlenia rentgenowskiego, tomografii komputerowej (CT) i rezonansu magnetycznego (MRI) lub >10 mm przy pomiarze za pomocą spiralnej tomografii komputerowej. Docelowa zmiana musi różnić się od innych obszarów nowotworu wybranych do biopsji przed leczeniem. Druga zmiana wybrana do biopsji przed leczeniem musi być dostępna podczas biopsji.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1. Patrz część 14.
9. Oczekiwane życie ≥12 tygodni

10. Odpowiednia, prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej.

    1. Hemoglobina ≥8,0 g/ dL
    2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
    3. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (>100 000/mm3)
    4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (uporczywa lub nawracająca hiperbilirubinemia, w większości nieskoniugowana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
    5. AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x GGN, chyba że występują przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤5 x GGN
    6. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) ≥ 50 ml/min lub Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

    CL kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

11. Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego w surowicy u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Nie jest znany wpływ dostarlimabu i LB-100 na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (patrz punkt 5.6.2).

12. Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku:

    1. Kobiety w wieku <50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej placówki lub jeśli przeszła sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
    2. Kobiety w wieku ≥50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, przechodzą menopauzę wywołaną promieniowaniem, a ostatnia miesiączka wystąpiła > 1 rok temu, menopauzę wywołaną chemioterapią przed ostatnim okresem miesiączkowała > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronna salpingektomia lub histerektomia)

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wykluczenia zostaną ocenione w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem (IP) w ciągu ostatnich 28 dni.
2. Wcześniejsze leczenie przeciwciałami anty-CTLA-4 lub anty-PDL-1/PD-1.
3. Pacjenci z niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR) według IHC lub guzów o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej
4. Jednoczesne leczenie w ramach innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
5. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, terapia hormonalna, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤21 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Jeżeli ze względu na harmonogram lub właściwości PK środka nie nastąpił wystarczający czas wymywania, wymagany będzie dłuższy okres wymywania, zgodnie z ustaleniami sponsorów badania i badaczy.

6. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia 2. według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

   1. Pacjenci z neuropatią 2. stopnia będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z głównym badaczem.
   2. Pacjenci, u których wystąpiła nieodwracalna toksyczność, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia się leczenia eksperymentalnego, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z głównym badaczem.
7. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia lub terapia hormonalna w leczeniu raka.
8. Duży zabieg chirurgiczny (określony przez badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
9. Historia przeszczepiania narządów allogenicznych lub hematologicznych.

10. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne, w tym choroba zapalna jelit (np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków w ciągu ostatnich 6 miesięcy (z wyjątkiem uchyłkowatości), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera.

    A. Poniżej wymieniono następujące wyjątki od tego kryterium. I. Osoby z bielactwem nabytym lub łysieniem. II. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy stabilni w trakcie hormonalnej terapii zastępczej. iii. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego. IV. Do badania można włączyć pacjentów, u których w ciągu ostatnich 5 lat nie występowała aktywna choroba, ale wyłącznie po konsultacji z głównym badaczem.

    v. Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą

11. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi: trwająca lub aktywna infekcja; objawowa zastoinowa niewydolność serca; niekontrolowane nadciśnienie; niestabilna dławica piersiowa; arytmia serca; śródmiąższowa choroba płuc; przewlekła obturacyjna choroba płuc wymagająca ogólnoustrojowej terapii steroidowej, tlenu lub hospitalizacji; poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe połączone z biegunką; lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększałyby ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub ograniczałyby zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
12. Każdy stan medyczny, społeczny lub psychologiczny, który mógłby zakłócać ocenę leczenia objętego badaniem lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania.

13. Aktywne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV lub HBsAg), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2).

    1. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub anty-HBc i brak HBsAg).
    2. Osoby posiadające przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.
    3. Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci z pozytywnymi wynikami na obecność wirusa HIV, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria kwalifikacyjne:

    I. Mieć liczbę limfocytów T (CD4+) ≥350 komórek/µl ii. Brak historii infekcji oportunistycznych lub innych nowotworów złośliwych iii. Przed włączeniem do badania miano wirusa HIV było mniejsze niż 400 kopii/ml iv. W opinii badacza terapia przeciwretrowirusowa (ART) lub inne metody leczenia zakażenia wirusem HIV nie będą zakłócać działania badanego produktu ani powodować nieporozumień w ocenie toksyczności leku badanego

14. Historia innego nowotworu pierwotnego, z wyjątkiem następujących:

    1. Nowotwór złośliwy leczony w zamiarze wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed pierwszą dawką leczenia i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
    2. Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby.
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby.
15. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.

16. Nieleczone przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego. U pacjentów, u których podczas badania przesiewowego podejrzewa się przerzuty do mózgu, przed przystąpieniem do badania należy wykonać badanie MRI (preferowane) lub tomografię komputerową, najlepiej z dożylnym kontrastem mózgu.

    A. Do badania kwalifikowaliby się pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, potwierdzonymi stabilnymi wynikami badania MRI mózgu wykonanego 4-6 tygodni po zakończeniu leczenia.

17. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms

18. Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką terapii próbnej. Poniżej wymieniono wyjątki od tego kryterium.

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Infekcja dostawowa)
    2. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nie przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    3. Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
19. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia. Uwaga: pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek w trakcie leczenia i do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia

20. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 180 dni po ostatniej dawce leku

    A. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ badane środki mają nieznane działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje również nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki tymi lekami, należy przerwać karmienie piersią.

21. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
22. Nierozwiązana częściowa lub całkowita niedrożność jelita cienkiego lub grubego
23. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu lub że jest mało prawdopodobne, że pacjent będzie przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania