Sicurezza ed efficacia del targeting di PP2A nel carcinoma ovarico a cellule chiare utilizzando Dostarlimab e LB-100

Criterio di inclusione:

I criteri di inclusione saranno valutati entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio:

1. Capacità di fornire il consenso informato firmato
2. Età 18-75 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
4. Istologia che mostra recidiva di cancro dell'ovaio, del peritoneo o delle tube di Falloppio a cellule chiare (l'istologia mista con componente predominante di cellule chiare è accettabile).
5. Ricezione di almeno una precedente linea terapeutica per recidiva di malattia o sviluppo di malattia resistente o refrattaria al platino, definita dalla progressione della malattia con un regime contenente platino o recidiva della malattia entro 180 giorni dal precedente trattamento con platino
6. Risultati disponibili dei test di mutazione somatica (fonte CLIA) che non rivelano mutazioni PPP2R1A
7. Malattia misurabile basata su RECIST v1.1 modificato. Ai fini di questo studio la malattia misurabile è definita almeno una "lesione target" che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (dimensione più lunga da registrare). Ciascuna lesione target deve essere > 20 mm se misurata con tecniche convenzionali, tra cui palpazione, radiografia semplice, tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (MRI), o > 10 mm se misurata con TC spirale. La lesione target deve essere distinta dalle altre aree tumorali selezionate per le biopsie pre-trattamento. La seconda lesione selezionata per la biopsia pre-trattamento deve essere accessibile tramite biopsia.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. Vedere la Sezione 14.
9. Aspettativa di vita ≥12 settimane

10. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo osseo come definito di seguito.

    1. Emoglobina ≥ 8,0 g/dl
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
    3. Conta piastrinica ≥100 x 109/L (>100.000/mm3)
    4. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x ULN. Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previo consulto con il proprio medico.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5 x ULN
    6. Clearance della creatinina misurata (CL) ≥ 50 mL/min o CL della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

    CL della creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

11. Prova di stato post-menopausale o test di gravidanza su siero negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Gli effetti di dostarlimab e LB-100 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (vedere Sezione 5.6.2).

12. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    1. Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più in seguito alla cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa previsto dalla struttura o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia)
    2. Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultimo ciclo mestruale > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultimo ciclo mestruale mestruazioni >1 anno fa o è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)

Criteri di esclusione:

I criteri di esclusione saranno valutati entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio:

1. Partecipazione ad un altro studio clinico con un prodotto sperimentale (IP) negli ultimi 28 giorni.
2. Precedente trattamento con anticorpi anti-CTLA-4 o anti-PDL-1/PD-1.
3. Pazienti con deficit di riparazione del mismatch (dMMR) mediante IHC o tumori con elevata instabilità dei microsatelliti
4. Trattamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
5. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali) ≤21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche dell'agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato tra gli sponsor dello studio e gli investigatori.

6. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado 2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

   1. I soggetti con neuropatia di grado 2 verranno valutati caso per caso previa consultazione con il ricercatore principale.
   2. I soggetti con tossicità irreversibile di cui non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con terapia sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sperimentatore primario.
7. Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia o terapia ormonale concomitante per il trattamento del cancro.
8. Intervento chirurgico maggiore (definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di trattamento. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
9. Storia di trapianto d'organo allogenico o ematologico.

10. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati, tra cui malattia infiammatoria intestinale (ad es. Colite o morbo di Crohn), diverticolite negli ultimi 6 mesi (ad eccezione della diverticolosi), lupus eritematoso sistemico, sindrome da sarcoidosi o sindrome di Wegener.

    UN. Le seguenti eccezioni a questo criterio sono elencate di seguito. io. Soggetti affetti da vitiligine o alopecia. ii. Soggetti con ipotiroidismo stabili con la terapia ormonale sostitutiva. iii. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica. iv. Possono essere inclusi soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore principale.

    v. Soggetti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

11. Malattia intercorrente incontrollata, inclusa ma non limitata a: infezione in corso o attiva; insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; ipertensione incontrollata; angina pectoris instabile; aritmia cardiaca; malattia polmonare interstiziale; malattia polmonare ostruttiva cronica che richiede terapia steroidea sistemica, ossigeno o ospedalizzazione; gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea; o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
12. Qualsiasi condizione medica, sociale o psicologica che possa interferire con la valutazione del trattamento in studio o con l'interpretazione della sicurezza dei partecipanti o dei risultati dello studio.

13. Infezione attiva inclusa tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto per l'antigene di superficie dell'HBV positivo o HBsAg), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi).

    1. Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B o anti-HBc e assenza di HBsAg).
    2. I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
    3. Possono essere arruolati pazienti con risultati positivi all'HIV che soddisfano tutti i seguenti criteri di ammissibilità:

    io. Avere una conta delle cellule T (CD4+) ≥ 350 cellule/μL ii. Nessuna storia di infezioni opportunistiche o altre neoplasie iii. Avere una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/ml prima dell'arruolamento iv. Secondo l'opinione dello sperimentatore, la terapia antiretrovirale (ART) o altri trattamenti contro l'HIV non interferiranno con l'attività del prodotto sperimentale né causeranno confusione con la valutazione delle tossicità dei farmaci sperimentali

14. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione delle seguenti storie:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose di trattamento e con basso rischio potenziale di recidiva.
    2. Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
15. Storia di carcinomatosi leptomeningea.

16. Metastasi cerebrali non trattate o compressione del midollo spinale. I soggetti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono essere sottoposti a risonanza magnetica (preferibile) o TC preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio.

    UN. Sarebbero ammissibili i soggetti con metastasi cerebrali trattate, evidenziate da risultati stabili alla risonanza magnetica cerebrale eseguita 4-6 settimane dopo il completamento del trattamento.

17. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms

18. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose delle terapie di prova. Di seguito sono elencate le eccezioni a questo criterio.

    1. Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, infezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
19. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di trattamento. Nota: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento

20. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o potenzialmente riproduttivi che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di trattamento

    UN. Le donne incinte sono state escluse da questo studio perché gli agenti sperimentali hanno effetti teratogeni o abortivi sconosciuti. Poiché esiste anche un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

21. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
22. Ostruzione parziale o completa dell'intestino tenue o crasso irrisolta
23. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio o che è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio