Seguridad y eficacia de apuntar a PP2A en el carcinoma de células claras de ovario utilizando Dostarlimab y LB-100

Criterios de inclusión:

Los criterios de inclusión se evaluarán dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:

1. Capacidad para proporcionar consentimiento informado firmado
2. Edad entre 18 y 75 años en el momento del ingreso al estudio.
3. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
4. La histología muestra cáncer recurrente de ovario, peritoneal o de trompas de Falopio de células claras (es aceptable una histología mixta con componente predominante de células claras).
5. Recepción de al menos una línea previa de terapia para enfermedad recurrente o desarrollo de enfermedad refractaria o resistente al platino, definida por la progresión de la enfermedad en un régimen que contiene platino o la recurrencia de la enfermedad dentro de los 180 días posteriores al tratamiento previo con platino.
6. Resultados de pruebas de mutación somática disponibles (fuente CLIA) que no revelan mutaciones en PPP2R1A
7. Enfermedad medible basada en RECIST v1.1 modificado. Para los propósitos de este estudio, enfermedad medible se define al menos una "lesión objetivo" que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (la dimensión más larga que se registrará). Cada lesión diana debe ser >20 mm cuando se mide mediante técnicas convencionales, incluida la palpación, la radiografía simple, la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (IRM), o >10 mm cuando se mide mediante TC espiral. La lesión objetivo debe ser distinta de otras áreas tumorales seleccionadas para biopsias previas al tratamiento. La segunda lesión seleccionada para la biopsia previa al tratamiento debe ser accesible para la biopsia.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1. Consulte la Sección 14.
9. Esperanza de vida ≥12 semanas

10. Función normal adecuada de órganos y médula ósea como se define a continuación.

    1. Hemoglobina ≥8,0 g/dL
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3
    3. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (>100.000/mm3)
    4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN. Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá únicamente en consulta con su médico.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5 x LSN
    6. Aclaramiento de creatinina (CL) medido ≥ 50 ml/min o CL de creatinina calculado ≥ 50 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

    CL de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

11. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para pacientes femeninas premenopáusicas. Se desconocen los efectos de dostarlimab y LB-100 en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (consulte la Sección 5.6.2).

12. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

    1. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y folículo estimulante en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
    2. Las mujeres de ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender todos los tratamientos hormonales exógenos, si han tenido menopausia inducida por radiación con su última menstruación hace más de 1 año, si han tenido menopausia inducida por quimioterapia con su última menstruación. menstruación hace más de 1 año o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)

Criterio de exclusión:

Los criterios de exclusión se evaluarán dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación (IP) durante los últimos 28 días.
2. Tratamiento previo con anticuerpos anti-CTLA-4 o anti-PDL-1/PD-1.
3. Pacientes con reparación deficiente de desajustes (dMMR) por IHC o tumores con alta inestabilidad de microsatélites
4. Tratamiento concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
5. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no ha transcurrido un tiempo de lavado suficiente debido al programa o a las propiedades farmacocinéticas del agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por los patrocinadores del estudio y los investigadores.

6. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado 2 de terapia anticancerígena previa con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   1. Los sujetos con neuropatía de Grado 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el investigador principal.
   2. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se vea exacerbada por el tratamiento con terapia en investigación pueden incluirse solo después de consultar con el investigador principal.
7. Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer.
8. Procedimiento quirúrgico mayor (definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento. Nota: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
9. Historia de trasplante de órganos alogénico o hematológico.

10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis en los últimos 6 meses (con excepción de diverticulosis), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener.

    a. Las siguientes excepciones a este criterio se enumeran a continuación. i. Sujetos con vitiligo o alopecia. ii. Sujetos con hipotiroidismo estables con reemplazo hormonal. III. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica. IV. Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador principal.

    v. Sujetos con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta

11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras: infección activa o en curso; insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; hipertensión no controlada; angina de pecho inestable; arritmia cardíaca; enfermedad pulmonar intersticial; enfermedad pulmonar obstructiva crónica que requiere terapia con esteroides sistémicos, oxígeno u hospitalización; afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea; o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
12. Cualquier condición médica, social o psicológica que pueda interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad de los participantes o los resultados del estudio.

13. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB o HBsAg), hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana. (anticuerpos VIH 1/2 positivos).

    1. Son elegibles los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como presencia de anticuerpo central de la hepatitis B, o anti-HBc, y ausencia de HBsAg).
    2. Los sujetos positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
    3. Se pueden inscribir pacientes con resultados positivos de VIH que cumplan con todos los siguientes criterios de elegibilidad:

    i. Tener un recuento de células T (CD4+) ≥350 células/μL ii. Sin antecedentes de infecciones oportunistas u otras neoplasias malignas iii. Tener una carga viral del VIH inferior a 400 copias/ml antes de la inscripción iv. En opinión del investigador, su terapia antirretroviral (TAR) u otros tratamientos contra el VIH no interferirán con la actividad del producto en investigación ni causarán confusión con la evaluación de las toxicidades del fármaco en investigación.

14. Historia de otra neoplasia maligna primaria, excepto las siguientes historias:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de tratamiento y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
15. Historia de carcinomatosis leptomeníngea.

16. Metástasis cerebrales no tratadas o compresión de la médula espinal. Los sujetos con sospecha de metástasis cerebrales en el momento de la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferida) o una tomografía computarizada, preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro, antes de ingresar al estudio.

    a. Serían elegibles los sujetos con metástasis cerebral tratada, como lo demuestran los hallazgos estables en la resonancia magnética cerebral realizada entre 4 y 6 semanas después de finalizar el tratamiento.

17. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms

18. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de las terapias de prueba. A continuación se enumeran las excepciones a este criterio.

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., infección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
19. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento. Nota: los sujetos, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben el tratamiento y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento.

20. Mujeres que están embarazadas o amamantando o en edad fértil que no están dispuestas a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento.

    a. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes en investigación tienen efectos teratogénicos o abortivos desconocidos. Debido a que también existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe suspender la lactancia.

21. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o cualquiera de los excipientes del medicamento del estudio.
22. Obstrucción del intestino delgado o grueso, parcial o completa, no resuelta
23. Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio o que es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.