Sikkerhed og effektivitet ved at målrette PP2A i ovariecellekarcinom ved brug af Dostarlimab og LB-100

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier vil blive vurderet inden for 28 dage efter start af undersøgelsesbehandling:

1. Evne til at give underskrevet informeret samtykke
2. Alder 18-75 år ved studieoptagelse
3. Vilje og evne til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
4. Histologi, der viser tilbagevendende klarcellet ovarie-, peritoneal- eller æggeledercancer (blandet histologi med en overvejende klarcellet komponent er acceptabel).
5. Modtagelse af mindst én tidligere behandlingslinje for tilbagevendende sygdom eller udvikling af platinresistent eller refraktær sygdom, defineret ved progression af sygdom på et platinholdigt regime eller tilbagefald af sygdom inden for 180 dage efter tidligere platinbehandling
6. Tilgængelige somatisk mutationstestresultater (CLIA-kilde), der ikke afslører PPP2R1A-mutationer
7. Målbar sygdom baseret på modificeret RECIST v1.1. Til formålet med denne undersøgelse er målbar sygdom defineret mindst én "mållæsion", der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste dimension, der skal registreres). Hver mållæsion skal være >20 mm, når den måles med konventionelle teknikker, inklusive palpation, almindelig røntgen, computertomografi (CT) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), eller >10 mm, når den måles ved spiral-CT. Mållæsionen skal være adskilt fra andre tumorområder, der er udvalgt til biopsier før behandling. Anden læsion valgt til biopsi før behandling skal være tilgængelig for biopsi.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1. Se afsnit 14.
9. Forventet levetid på ≥12 uger

10. Tilstrækkelig normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor.

    1. Hæmoglobin ≥8,0 g/dL
    2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3
    3. Blodpladeantal ≥100 x 109/L (>100.000/mm3)
    4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤5 x ULN
    6. Målt kreatininclearance (CL) ≥ 50 mL/min eller beregnet kreatinin CL ≥ 50 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Effekten af ​​dostarlimab og LB-100 på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (se afsnit 5.6.2).

12. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    1. Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller har gennemgået kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    2. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for mere end 1 år siden eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)

Ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterier vil blive vurderet inden for 28 dage efter start af undersøgelsesbehandling:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt (IP) i løbet af de sidste 28 dage.
2. Forudgående behandling med anti-CTLA-4 eller anti-PDL-1/PD-1 antistoffer.
3. Patienter med mismatch repair deficient (dMMR) af IHC eller tumorer med høj mikrosatellit-instabilitet
4. Samtidig behandling på et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
5. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af midlets tidsplan eller PK-egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem undersøgelsessponsorer og investigatorer.

6. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grad 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

   1. Forsøgspersoner med grad 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med den primære investigator.
   2. Individer med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandlingen med forsøgsbehandling, kan kun inkluderes efter konsultation med den primære investigator.
7. Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi eller hormonbehandling til kræftbehandling.
8. Større kirurgisk indgreb (defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af behandlingen. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
9. Anamnese med allogen eller hæmatologisk organtransplantation.

10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser, herunder inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis inden for de sidste 6 måneder (med undtagelse af divertikulose), systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegeners syndrom.

    en. Følgende undtagelser fra dette kriterium er anført nedenfor. jeg. Personer med vitiligo eller alopeci. ii. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabile på hormonudskiftning. iii. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi. iv. Forsøgspersoner uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med den primære investigator.

    v. Personer med cøliaki kontrolleret af diæt alene

11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion; symptomatisk kongestiv hjertesvigt; ukontrolleret hypertension; ustabil angina pectoris; hjertearytmi; interstitiel lungesygdom; kronisk obstruktiv lungesygdom, der kræver systemisk steroidbehandling, oxygen eller hospitalsindlæggelse; alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré; eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
12. Enhver medicinsk, social eller psykologisk tilstand, der ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af deltagernes sikkerhed eller undersøgelsesresultater.

13. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-testning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen eller HBsAg, resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer).

    1. Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof eller anti-HBc og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
    2. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
    3. Patienter med positive resultater af HIV, der opfylder alle følgende berettigelseskriterier, kan tilmeldes:

    jeg. Har et T-celleantal (CD4+) ≥350 celler/µL ii. Ingen historie med opportunistiske infektioner eller andre maligniteter iii. Har en HIV-virusmængde på mindre end 400 kopier/ml før tilmelding iv. Efter investigators mening vil deres antiretrovirale terapi (ART) eller andre HIV-behandlinger ikke interferere med undersøgelsesproduktets aktivitet eller forårsage nogen forvirring med vurderingen af ​​undersøgelseslægemiddeltoksiciteten

14. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra følgende historier:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af behandlingen og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
15. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.

16. Ubehandlede hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Forsøgspersoner med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukket) eller CT, fortrinsvis med IV kontrast af hjernen, før studiestart.

    en. Forsøgspersoner med behandlet hjernemetastaser som påvist af stabile fund på hjerne-MRI udført 4-6 uger efter afslutning af behandlingen ville være kvalificerede.

17. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms

18. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandlinger. Nedenstående er undtagelserne fra dette kriterium.

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær infektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
19. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af behandlingen. Bemærk: forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vacciner, mens de modtager behandling og op til 90 dage efter den sidste dosis af behandlingen

20. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer eller af reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis behandling

    en. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidlerne har ukendte teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der også er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med disse midler, bør amning afbrydes.

21. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
22. Uløst delvis eller fuldstændig tynd- eller tyktarmsobstruktion
23. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, eller at patienten sandsynligvis ikke vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav