Sicherheit und Wirksamkeit der gezielten Bekämpfung von PP2A beim klarzelligen Ovarialkarzinom mit Dostarlimab und LB-100

Einschlusskriterien:

Die Einschlusskriterien werden innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung bewertet:

1. Fähigkeit, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben
2. Alter 18-75 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Bereitschaft und Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung einer Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachuntersuchungen
4. Die Histologie zeigt ein wiederkehrendes klarzelliges Ovarial-, Peritoneal- oder Eileiterkarzinom (eine gemischte Histologie mit überwiegend klarzelliger Komponente ist akzeptabel).
5. Erhalt von mindestens einer vorherigen Therapielinie für wiederkehrende Erkrankungen oder die Entwicklung einer platinresistenten oder refraktären Erkrankung, definiert durch das Fortschreiten der Erkrankung unter einer platinhaltigen Therapie oder das Wiederauftreten der Erkrankung innerhalb von 180 Tagen nach der vorherigen Platinbehandlung
6. Verfügbare somatische Mutationstestergebnisse (CLIA-Quelle), die keine PPP2R1A-Mutationen erkennen lassen
7. Messbare Krankheit basierend auf modifiziertem RECIST v1.1. Für die Zwecke dieser Studie ist eine messbare Krankheit mindestens eine „Zielläsion“, die in mindestens einer Dimension (längste zu erfassende Dimension) genau gemessen werden kann. Jede Zielläsion muss > 20 mm groß sein, wenn sie mit herkömmlichen Techniken gemessen wird, einschließlich Palpation, Röntgen, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT), oder > 10 mm, wenn sie mit Spiral-CT gemessen wird. Die Zielläsion muss sich von anderen Tumorbereichen unterscheiden, die für Biopsien vor der Behandlung ausgewählt wurden. Die zweite Läsion, die für eine Biopsie vor der Behandlung ausgewählt wird, muss für eine Biopsie zugänglich sein.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1. Siehe Abschnitt 14.
9. Lebenserwartung: ≥12 Wochen

10. Ausreichende normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert.

    1. Hämoglobin ≥8,0 g/dl
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
    3. Thrombozytenzahl ≥100 x 109/L (>100.000/mm3)
    4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie aufweist), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤5 x ULN sein
    6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) ≥ 50 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL ≥ 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

    Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

11. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serumschwangerschaftstest für weibliche Patientinnen vor der Menopause. Die Auswirkungen von Dostarlimab und LB-100 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (siehe Abschnitt 5.6.2).

12. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

    1. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder die Behandlung haben chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie)
    2. Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, eine strahlenbedingte Menopause mit der letzten Menstruation vor > einem Jahr hatten oder eine durch Chemotherapie verursachte letzte Menstruation hatten Die Menstruation liegt >1 Jahr zurück oder wurde einer chirurgischen Sterilisation unterzogen (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

Ausschlusskriterien:

Die Ausschlusskriterien werden innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung bewertet:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (IP) in den letzten 28 Tagen.
2. Vorherige Behandlung mit Anti-CTLA-4- oder Anti-PDL-1/PD-1-Antikörpern.
3. Patienten mit Mismatch-Repair-Defizit (dMMR) durch IHC oder Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität
4. Gleichzeitige Behandlung in einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
5. Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper) ≤21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften des Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit erreicht wurde, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie von den Studiensponsoren und den Prüfärzten vereinbart.

6. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

   1. Patienten mit Neuropathie 2. Grades werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer beurteilt.
   2. Personen mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Prüfpräparaten vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer eingeschlossen werden.
7. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung.
8. Größerer chirurgischer Eingriff (vom Prüfer festgelegt) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
9. Vorgeschichte einer allogenen oder hämatologischen Organtransplantation.

10. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Kolitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis in den letzten 6 Monaten (mit Ausnahme von Divertikulose), systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom.

    A. Die folgenden Ausnahmen von diesem Kriterium sind unten aufgeführt. ich. Personen mit Vitiligo oder Alopezie. ii. Patienten mit Hypothyreose, die unter Hormonersatz stabil ist. iii. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf. iv. Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer.

    v. Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können

11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion; symptomatische Herzinsuffizienz; unkontrollierter Bluthochdruck; instabile Angina pectoris; Herzrhythmusstörungen; interstitielle Lungenerkrankung; chronisch obstruktive Lungenerkrankung, die eine systemische Steroidtherapie, Sauerstoff oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert; schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen; oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
12. Jeder medizinische, soziale oder psychologische Zustand, der die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Sicherheit der Teilnehmer oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.

13. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen oder HBsAg-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV 1/2-Antikörper).

    1. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers oder Anti-HBc und Fehlen von HBsAg).
    2. Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
    3. Patienten mit positiven HIV-Ergebnissen, die alle folgenden Zulassungskriterien erfüllen, können aufgenommen werden:

    ich. Eine T-Zellenzahl (CD4+) von ≥350 Zellen/µL haben ii. Keine Vorgeschichte opportunistischer Infektionen oder anderer bösartiger Erkrankungen iii. Vor der Einschreibung iv eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml aufweisen. Nach Ansicht des Prüfarztes werden ihre antiretrovirale Therapie (ART) oder andere HIV-Behandlungen die Aktivität des Prüfpräparats nicht beeinträchtigen oder zu Verwirrung bei der Bewertung der Toxizität des Prüfpräparats führen

14. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme der folgenden Vorgeschichten:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Behandlungsdosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko eines erneuten Auftretens aufweist.
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
15. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.

16. Unbehandelte Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Bei Probanden, bei denen beim Screening der Verdacht auf Hirnmetastasen besteht, sollte vor Studienbeginn eine MRT (bevorzugt) oder CT, vorzugsweise mit IV-Kontrast des Gehirns, durchgeführt werden.

    A. Teilnahmeberechtigt wären Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die durch stabile Befunde einer Hirn-MRT nachgewiesen wurden, die 4–6 Wochen nach Abschluss der Behandlung durchgeführt wurde.

17. QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms

18. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapien. Nachfolgend sind die Ausnahmen von diesem Kriterium aufgeführt.

    1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Infektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
    3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
19. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis. Hinweis: Probanden sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Behandlung und bis zu 90 Tage nach der letzten Behandlungsdosis keine Lebendimpfstoffe erhalten

20. Weibliche Probanden, die schwanger oder stillend sind oder sich im fortpflanzungsfähigen Alter befinden und nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Behandlungsdosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

    A. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Prüfsubstanzen unbekannte teratogene oder abtreibende Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Arzneimitteln auch ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen beendet werden.

21. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
22. Ungelöster teilweiser oder vollständiger Dünn- oder Dickdarmverschluss
23. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist oder dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält