Sécurité et efficacité du ciblage de PP2A dans le carcinome ovarien à cellules claires à l'aide du dostarlimab et du LB-100

Critère d'intégration:

Les critères d'inclusion seront évalués dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude :

1. Capacité à fournir un consentement éclairé signé
2. Âge 18-75 ans au moment de l’entrée aux études
3. Volonté et capacité de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
4. Histologie montrant un cancer récurrent de l'ovaire, du péritonéal ou de la trompe de Fallope à cellules claires (une histologie mixte avec une composante prédominante de cellules claires est acceptable).
5. Réception d'au moins une ligne de traitement antérieure pour une maladie récurrente ou le développement d'une maladie résistante ou réfractaire au platine, définie par la progression de la maladie sous un régime contenant du platine ou une récidive de la maladie dans les 180 jours suivant un traitement précédent au platine.
6. Résultats des tests de mutation somatique disponibles (source CLIA) qui ne révèlent aucune mutation PPP2R1A
7. Maladie mesurable basée sur RECIST v1.1 modifié. Aux fins de cette étude, une maladie mesurable est définie au moins une « lésion cible » qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (dimension la plus longue à enregistrer). Chaque lésion cible doit mesurer > 20 mm lorsqu'elle est mesurée par des techniques conventionnelles, notamment la palpation, la radiographie standard, la tomodensitométrie (TDM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM), ou > 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie spirale. La lésion cible doit être distincte des autres zones tumorales sélectionnées pour les biopsies pré-traitement. La deuxième lésion sélectionnée pour la biopsie pré-traitement doit être accessible à la biopsie.
8. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Voir la section 14.
9. Espérance de vie ≥12 semaines

10. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous.

    1. Hémoglobine ≥8,0 g/dL
    2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3
    3. Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (>100 000/mm3)
    4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN. Ceci ne s'appliquera pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente, majoritairement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit être ≤5 x LSN
    6. Clairance de la créatinine (CL) mesurée ≥ 50 mL/min ou CL de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

    Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

11. Preuve de statut postménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les patientes préménopausées. Les effets du dostarlimab et du LB-100 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (voir section 5.6.2).

12. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :

    1. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux d'hormones lutéinisantes et folliculo-stimulantes se situent dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou si elles ont subi un traitement. stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
    2. Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, si elles avaient une ménopause radio-induite avec leurs dernières règles il y a plus d'un an, si elles avaient une ménopause induite par la chimiothérapie avec leurs dernières règles. règles il y a plus d'un an ou avoir subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)

Critère d'exclusion:

Les critères d'exclusion seront évalués dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude :

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental (IP) au cours des 28 derniers jours.
2. Traitement préalable avec des anticorps anti-CTLA-4 ou anti-PDL-1/PD-1.
3. Patients présentant un déficit de réparation des mésappariements (dMMR) par des tumeurs IHC ou à instabilité microsatellite élevée
4. Traitement concomitant dans le cadre d'une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
5. Réception de la dernière dose de traitement anticancéreux (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 21 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques de l'agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par les promoteurs de l'étude et les enquêteurs.

6. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

   1. Les sujets atteints de neuropathie de grade 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le chercheur principal.
   2. Sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement avec un traitement expérimental ne peut être inclus qu'après consultation avec l'investigateur principal.
7. Toute chimiothérapie, immunothérapie ou hormonothérapie concomitante pour le traitement du cancer.
8. Intervention chirurgicale majeure (définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de traitement. Remarque : La chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
9. Antécédents de transplantation d'organe allogénique ou hématologique.

10. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement, y compris maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, colite ou maladie de Crohn), diverticulite au cours des 6 derniers mois (à l'exception de la diverticulose), lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener.

    un. Les exceptions suivantes à ce critère sont énumérées ci-dessous. je. Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie. ii. Sujets atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif. iii. Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique. iv. Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec l'investigateur principal.

    v. Sujets atteints de la maladie cœliaque contrôlés uniquement par l'alimentation

11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : une infection en cours ou active ; insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; hypertension incontrôlée; angine de poitrine instable; arythmie cardiaque; maladie pulmonaire interstitielle ; maladie pulmonaire obstructive chronique nécessitant une corticothérapie systémique, de l'oxygène ou une hospitalisation ; troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à la diarrhée ; ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de survenir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit.
12. Toute condition médicale, sociale ou psychologique qui pourrait interférer avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité des participants ou des résultats de l'étude.

13. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et test de tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB, ou AgHBs), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine. (anticorps VIH 1/2 positifs).

    1. Sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B, ou anti-HBc, et l'absence d'AgHBs) sont éligibles.
    2. Les sujets positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
    3. Les patients dont les résultats du VIH sont positifs et qui répondent à tous les critères d'éligibilité suivants peuvent être inscrits :

    je. Avoir un nombre de lymphocytes T (CD4+) ≥350 cellules/µL ii. Aucun antécédent d'infections opportunistes ou d'autres tumeurs malignes iii. Avoir une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL avant l'inscription iv. De l'avis de l'investigateur, leur thérapie antirétrovirale (TAR) ou d'autres traitements contre le VIH n'interféreront pas avec l'activité du produit expérimental ni ne causeront de confusion avec l'évaluation des toxicités des médicaments expérimentaux.

14. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception des antécédents suivants :

    1. Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose de traitement et avec un faible risque potentiel de récidive.
    2. Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    3. Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.
15. Antécédents de carcinose leptoméningée.

16. Métastases cérébrales non traitées ou compression de la moelle épinière. Les sujets suspectés de métastases cérébrales lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, de préférence avec contraste IV du cerveau avant l'entrée à l'étude.

    un. Sujets présentant des métastases cérébrales traitées, comme en témoignent les résultats stables de l'IRM cérébrale réalisée 4 à 6 semaines après la fin du traitement seraient éligibles.

17. Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms

18. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose des traitements d'essai. Vous trouverez ci-dessous les exceptions à ce critère.

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, infection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
19. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de traitement. Remarque : les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant qu'ils reçoivent le traitement et jusqu'à 90 jours après la dernière dose de traitement.

20. Sujets féminins enceintes, allaitants ou en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement.

    un. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents expérimentaux ont des effets tératogènes ou abortifs inconnus. Étant donné qu'il existe également un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par ces agents, l'allaitement doit être interrompu.

21. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude
22. Occlusion intestinale partielle ou complète non résolue
23. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude ou qu'il est peu probable qu'il se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude