Segurança e eficácia do direcionamento de PP2A no carcinoma de células claras do ovário usando dostarlimabe e LB-100

Critério de inclusão:

Os critérios de inclusão serão avaliados dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo:

1. Capacidade de fornecer consentimento informado assinado
2. Idade entre 18 e 75 anos no momento do ingresso no estudo
3. Vontade e capacidade de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento
4. Histologia mostrando câncer recorrente de células claras de ovário, peritoneal ou trompa de Falópio (histologia mista com componente predominante de células claras é aceitável).
5. Recebimento de pelo menos uma linha anterior de terapia para doença recorrente ou desenvolvimento de doença resistente ou refratária à platina, definida pela progressão da doença em um regime contendo platina ou recorrência da doença dentro de 180 dias do tratamento anterior com platina
6. Resultados disponíveis de testes de mutação somática (fonte CLIA) que não revelam mutações PPP2R1A
7. Doença mensurável com base no RECIST v1.1 modificado. Para efeitos deste estudo, doença mensurável é definida como pelo menos uma “lesão alvo” que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (a dimensão mais longa a ser registada). Cada lesão-alvo deve ter >20 mm quando medida por técnicas convencionais, incluindo palpação, radiografia simples, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM), ou >10 mm quando medida por TC espiral. A lesão alvo deve ser distinta de outras áreas tumorais selecionadas para biópsias pré-tratamento. A segunda lesão selecionada para biópsia pré-tratamento deve ser acessível para biópsia.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Consulte a Seção 14.
9. Expectativa de vida de ≥12 semanas

10. Função normal adequada dos órgãos e da medula óssea, conforme definido abaixo.

    1. Hemoglobina ≥8,0 g/dL
    2. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1000/mm3
    3. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (>100.000/mm3)
    4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN. Isto não se aplicará a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas mediante consulta com seu médico.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤5 x LSN
    6. Depuração de creatinina medida (CL) ≥ 50 mL/min ou CL de creatinina calculada ≥ 50 mL/min pela fórmula Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

    CL de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

11. Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. Os efeitos do dostarlimabe e do LB-100 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em utilizar métodos contraceptivos adequados (ver Secção 5.6.2).

12. As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se estiverem amenorreicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    1. Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou se tivessem sido submetidas esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
    2. Mulheres com ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas há 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação há >1 ano, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação menstruação há >1 ano ou foi submetido a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)

Critério de exclusão:

Os critérios de exclusão serão avaliados dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo:

1. Participação em outro estudo clínico com produto experimental (PI) durante os últimos 28 dias.
2. Tratamento prévio com anticorpos anti-CTLA-4 ou anti-PDL-1/PD-1.
3. Pacientes com deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR) por IHQ ou tumores com alta instabilidade de microssatélites
4. Tratamento simultâneo em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
5. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas do agente, será necessário um período de eliminação mais longo, conforme acordado pelos patrocinadores do estudo e pelos investigadores.

6. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau 2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

   1. Indivíduos com neuropatia de Grau 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o investigador principal.
   2. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo tratamento com terapia experimental podem ser incluídos somente após consulta com o investigador principal.
7. Qualquer quimioterapia, imunoterapia ou terapia hormonal concomitante para tratamento de câncer.
8. Procedimento cirúrgico importante (definido pelo investigador) nos 28 dias anteriores à primeira dose do tratamento. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável.
9. História de transplante de órgão alogênico ou hematológico.

10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados, incluindo doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ou doença de Crohn), diverticulite nos últimos 6 meses (com exceção de diverticulose), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener.

    a. As seguintes exceções a este critério estão listadas abaixo. eu. Indivíduos com vitiligo ou alopecia. ii. Indivíduos com hipotireoidismo estáveis ​​com reposição hormonal. iii. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica. 4. Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador principal.

    v. Indivíduos com doença celíaca controlados apenas com dieta

11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a: infecção contínua ou ativa; insuficiência cardíaca congestiva sintomática; hipertensão não controlada; angina de peito instável; arritmia cardíaca; doença pulmonar intersticial; doença pulmonar obstrutiva crônica que requer terapia com esteroides sistêmicos, oxigênio ou hospitalização; condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia; ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
12. Qualquer condição médica, social ou psicológica que possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança dos participantes ou nos resultados do estudo.

13. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido de antígeno de superfície do VHB, ou HBsAg), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos).

    1. Indivíduos com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como presença de anticorpo central da hepatite B, ou anti-HBc, e ausência de HBsAg) são elegíveis.
    2. Indivíduos positivos para anticorpos da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
    3. Pacientes com resultados positivos de HIV que atendam a todos os seguintes critérios de elegibilidade podem ser inscritos:

    eu. Ter uma contagem de células T (CD4+) ≥350 células/µL ii. Sem história de infecções oportunistas ou outras doenças malignas iii. Ter uma carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição iv. Na opinião do investigador, a sua terapia antirretroviral (TARV) ou outros tratamentos para o VIH não interferirão com a atividade do produto sob investigação nem causarão qualquer confusão com a avaliação das toxicidades do medicamento sob investigação.

14. História de outra malignidade primária, exceto as seguintes histórias:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do tratamento e de baixo risco potencial de recorrência.
    2. Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença.
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
15. História de carcinomatose leptomeníngea.

16. Metástases cerebrais não tratadas ou compressão da medula espinhal. Indivíduos com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (de preferência) ou tomografia computadorizada, de preferência com contraste intravenoso do cérebro antes do início do estudo.

    a. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas, conforme evidenciado por resultados estáveis ​​​​na ressonância magnética cerebral realizada 4-6 semanas após a conclusão do tratamento, seriam elegíveis.

17. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms

18. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose das terapias experimentais. Listadas abaixo estão as exceções a este critério.

    1. Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, infecção intra-articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10mg/dia de prednisona ou seu equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
19. Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose do tratamento. Nota: os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacinas vivas durante o tratamento e até 90 dias após a última dose de tratamento

20. Mulheres grávidas ou amamentando ou com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 180 dias após a última dose do tratamento

    a. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes em investigação têm efeitos teratogênicos ou abortivos desconhecidos. Dado que também existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com estes agentes, a amamentação deve ser descontinuada.

21. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
22. Obstrução parcial ou completa do intestino delgado ou grosso não resolvida
23. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo ou que é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo