Безопасность и эффективность воздействия на PP2A при светлоклеточном раке яичника с использованием Достарлимаба и LB-100

Критерии включения:

Критерии включения будут оцениваться в течение 28 дней после начала исследуемого лечения:

1. Возможность предоставить подписанное информированное согласие
2. Возраст 18-75 лет на момент поступления на обучение
3. Желание и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.
4. Гистология показывает рецидив светлоклеточного рака яичников, брюшины или маточной трубы (допускается смешанная гистология с преобладанием светлоклеточного компонента).
5. Получение хотя бы одной предшествующей линии терапии по поводу рецидива заболевания или развития резистентного к платине или резистентного заболевания, определяемого прогрессированием заболевания на схеме, содержащей платину, или рецидивом заболевания в течение 180 дней после предыдущего лечения платиной.
6. Доступные результаты тестирования на соматические мутации (источник CLIA), которые не выявили мутаций PPP2R1A.
7. Измеримое заболевание на основе модифицированного RECIST v1.1. Для целей данного исследования поддающееся измерению заболевание определяется по меньшей мере одним «целевым поражением», которое можно точно измерить по меньшей мере в одном измерении (самое длинное измерение, подлежащее регистрации). Размер каждого целевого поражения должен составлять >20 мм при измерении обычными методами, включая пальпацию, обзорную рентгенографию, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), или >10 мм при измерении с помощью спиральной КТ. Целевое поражение должно отличаться от других областей опухоли, выбранных для биопсии перед лечением. Второе поражение, выбранное для биопсии перед лечением, должно быть доступным для биопсии.
8. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. См. раздел 14.
9. Ожидаемая жизнь ≥12 недель

10. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже.

    1. Гемоглобин ≥8,0 г/дл
    2. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм3
    3. Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (>100 000/мм3)
    4. Сывороточный билирубин ≤1,5 ​​x ВГН. Это не будет распространяться на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия преимущественно неконъюгированной формы при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации с врачом.
    5. АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤2,5 x ВГН, за исключением случаев, когда имеются метастазы в печени; в этом случае оно должно быть ≤5 x ВГН.
    6. Измеренный клиренс креатинина (CL) ≥ 50 мл/мин или расчетный CL креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина:

    CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

11. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность у пациенток в пременопаузе. Влияние достарлимаба и LB-100 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции (см. раздел 5.6.2).

12. Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась аменорея без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    1. Женщин в возрасте <50 лет можно считать находящимися в постменопаузе, если они страдают аменореей в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них уровень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона находится в постменопаузальном диапазоне для учреждения или они прошли хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
    2. Женщины в возрасте ≥50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных терапий, у них была радиационная менопауза с последними менструациями >1 года назад, у них была менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. менструация >1 года назад или была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)

Критерий исключения:

Критерии исключения будут оцениваться в течение 28 дней после начала исследуемого лечения:

1. Участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта (ИП) в течение последних 28 дней.
2. Предыдущее лечение антителами против CTLA-4 или против PDL-1/PD-1.
3. Пациенты с дефицитом репарации ошибочного спаривания (dMMR) в результате ИГХ или микросателлитных опухолей с высокой нестабильностью
4. Одновременное лечение в рамках другого клинического исследования, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
5. Прием последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) за 21 день до приема первой дозы исследуемого препарата. Если достаточное время вымывания не произошло из-за графика или ФК-свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию спонсоров исследования и исследователей.

6. Любая неразрешенная токсичность 2 степени по NCI CTCAE от предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   1. Субъекты с нейропатией 2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с главным исследователем.
   2. Субъекты с необратимой токсичностью, ухудшения которой в результате лечения исследуемой терапией нет разумных оснований, могут быть включены только после консультации с основным исследователем.
7. Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия или гормональная терапия для лечения рака.
8. Крупная хирургическая процедура (определяемая исследователем) в течение 28 дней до введения первой дозы лечения. Примечание. Местное хирургическое вмешательство на изолированных очагах с паллиативной целью допускается.
9. История аллогенной или гематологической трансплантации органов.

10. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит за последние 6 месяцев (за исключением дивертикулеза), системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера.

    а. Ниже перечислены следующие исключения из этого критерия. я. Субъекты с витилиго или алопецией. ii. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии. iii. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии. iv. Субъекты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с основным исследователем.

    v. Субъекты с целиакией, контролируемой только диетой.

11. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего: продолжающуюся или активную инфекцию; симптоматическая застойная сердечная недостаточность; неконтролируемая гипертония; нестабильная стенокардия; сердечная аритмия; интерстициальное заболевание легких; хроническое обструктивное заболевание легких, требующее системной стероидной терапии, кислорода или госпитализации; серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей; или психиатрическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно повысить риск развития НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
12. Любое медицинское, социальное или психологическое состояние, которое может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности участников или результатов исследования.

13. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физическое обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV или HBsAg), гепатит C или вирус иммунодефицита человека. (положительные антитела к ВИЧ 1/2).

    1. К участию в исследовании допускаются субъекты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител против гепатита B или анти-HBc и отсутствие HBsAg).
    2. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
    3. В программу могут быть включены пациенты с положительным результатом на ВИЧ, отвечающие всем следующим критериям отбора:

    я. Иметь количество Т-клеток (CD4+) ≥350 клеток/мкл ii. Отсутствие в анамнезе оппортунистических инфекций или других злокачественных новообразований iii. Иметь вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл до включения в исследование iv. По мнению исследователя, их антиретровирусная терапия (АРТ) или другие методы лечения ВИЧ не будут влиять на активность исследуемого препарата или вызывать путаницу при оценке токсичности исследуемого препарата.

14. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением следующих случаев:

    1. Злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до приема первой дозы лечения и при низком потенциальном риске рецидива.
    2. Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    3. Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
15. Лептоменингеальный карциноматоз в анамнезе.

16. Нелеченные метастазы в головной мозг или компрессия спинного мозга. Субъекты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга, до включения в исследование.

    а. К участию в исследовании допускаются субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, о чем свидетельствуют стабильные результаты МРТ головного мозга, выполненной через 4-6 недель после завершения лечения.

17. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≥470 мс.

18. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы пробной терапии. Ниже перечислены исключения из этого критерия.

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инфекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
19. Прием живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до введения первой дозы лечения. Примечание: субъекты, если они включены в программу, не должны получать живые вакцины во время лечения и в течение 90 дней после последней дозы лечения.

20. Субъекты женского пола, беременные, кормящие грудью или имеющие репродуктивный потенциал, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, начиная с скрининга и до 180 дней после последней дозы лечения.

    а. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты обладают неизвестным тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует также неизвестный, но потенциальный риск развития нежелательных явлений у грудных детей вследствие лечения матери этими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить.

21. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
22. Неразрешенная частичная или полная непроходимость тонкой или толстой кишки.
23. Заключение исследователя о том, что пациент не пригоден для участия в исследовании или что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.