Bezpečnost a účinnost cílení PP2A u karcinomu z jasných buněk vaječníků pomocí dostarlimabu a LB-100

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení budou posouzena do 28 dnů od zahájení studijní léčby:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas
2. Věk 18-75 let v době vstupu do studia
3. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
4. Histologie ukazující recidivující jasnobuněčný karcinom vaječníků, peritonea nebo vejcovodů (přijatelné je smíšené histologické vyšetření s převládající jasnobuněčnou složkou).
5. Příjem alespoň jedné předchozí linie léčby rekurentního onemocnění nebo rozvoje onemocnění rezistentního nebo refrakterního na platinu, definovaného progresí onemocnění v režimu obsahujícím platinu nebo recidivou onemocnění během 180 dnů po předchozí léčbě platinou
6. Dostupné výsledky testování somatických mutací (zdroj CLIA), které neodhalily žádné mutace PPP2R1A
7. Měřitelné onemocnění založené na upraveném RECIST v1.1. Pro účely této studie je měřitelné onemocnění definováno alespoň jednou "cílovou lézí", kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší rozměr, který má být zaznamenán). Každá cílová léze musí být > 20 mm při měření konvenčními technikami, včetně palpace, prostého rentgenu, počítačové tomografie (CT) a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), nebo > 10 mm při měření spirálním CT. Cílová léze musí být odlišná od ostatních nádorových oblastí vybraných pro biopsie před léčbou. Druhá léze vybraná pro biopsii před léčbou musí být dostupná pro biopsii.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Viz část 14.
9. Předpokládaná délka života ≥12 týdnů

10. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže.

    1. Hemoglobin ≥8,0 g/dl
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3
    3. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (>100 000/mm3)
    4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    6. Naměřená clearance kreatininu (CL) ≥ 50 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

    CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

11. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen před menopauzou. Účinky dostarlimabu a LB-100 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (viz bod 5.6.2).

12. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    1. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
    2. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii)

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení budou posouzena do 28 dnů od zahájení studijní léčby:

1. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem (IP) během posledních 28 dnů.
2. Předchozí léčba anti-CTLA-4 nebo anti-PDL-1/PD-1 protilátkami.
3. Pacienti s nedostatečnou opravou mismatch (dMMR) pomocí IHC nebo nádorů s vysokou nestabilitou mikrosatelitů
4. Souběžná léčba v jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
5. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤21 dní před první dávkou studovaného léku. Pokud nenastane dostatečná doba vymytí kvůli rozvrhu nebo PK vlastnostem látky, bude vyžadována delší doba vymytí, jak bylo dohodnuto sponzory studie a zkoušejícími.

6. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

   1. Subjekty s neuropatií stupně 2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
   2. Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se exacerbace léčbou zkoumanou terapií, mohou zařadit pouze po konzultaci s primárním zkoušejícím.
7. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny.
8. Velký chirurgický výkon (definovaný zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou léčby. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
9. Alogenní nebo hematologická transplantace orgánů v anamnéze.

10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy, včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitidy v posledních 6 měsících (s výjimkou divertikulózy), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom.

    A. Níže jsou uvedeny následující výjimky z tohoto kritéria. i. Subjekty s vitiligem nebo alopecií. ii. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci. iii. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu. iv. Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zahrnuty, ale pouze po konzultaci s primárním zkoušejícím.

    v. Subjekty s celiakií kontrolované samotnou dietou

11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce; symptomatické městnavé srdeční selhání; nekontrolovaná hypertenze; nestabilní angina pectoris; srdeční arytmie; intersticiální plicní onemocnění; chronické obstrukční plicní onemocnění vyžadující systémovou terapii steroidy, kyslík nebo hospitalizaci; závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem; nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavkem studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
12. Jakýkoli zdravotní, sociální nebo psychologický stav, který by narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti účastníka nebo výsledků studie.

13. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV nebo HBsAg), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky).

    1. Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B nebo anti-HBc a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé.
    2. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
    3. Mohou být zařazeni pacienti s pozitivními výsledky HIV, kteří splňují všechna následující kritéria způsobilosti:

    i. Mít počet T-buněk (CD4+) ≥350 buněk/µL ii. Bez anamnézy oportunních infekcí nebo jiných malignit iii. Mít před zařazením virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml iv. Podle názoru zkoušejícího nebude jejich antiretrovirová terapie (ART) nebo jiná léčba HIV interferovat s aktivitou hodnoceného produktu ani způsobit nejasnosti s hodnocením toxicity hodnoceného léku.

14. Anamnéza jiné primární malignity kromě následujících anamnéz:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou léčby a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
15. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.

16. Neléčené metastázy v mozku nebo komprese míchy. Subjekty s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měly mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, nejlépe s IV kontrastem mozku.

    A. Subjekty s léčenými metastázami do mozku, jak dokazují stabilní nálezy na MRI mozku provedené 4-6 týdnů po dokončení léčby, by byli způsobilí.

17. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms

18. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou zkušebních terapií. Níže jsou uvedeny výjimky z tohoto kritéria.

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární infekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
19. Příjem živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou léčby. Poznámka: Subjekty, pokud jsou zapsány, by neměly dostávat živé vakcíny během léčby a až 90 dnů po poslední dávce léčby

20. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce léčby

    A. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože zkoumané látky mají neznámé teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje také neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky těmito látkami, kojení by mělo být přerušeno.

21. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
22. Nevyřešená částečná nebo úplná obstrukce tenkého nebo tlustého střeva
23. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii nebo že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky