Sikkerhet og effekt av målretting mot PP2A i klarcellet ovariekarsinom ved bruk av Dostarlimab og LB-100

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier vil bli vurdert innen 28 dager etter start av studiebehandling:

1. Evne til å gi signert informert samtykke
2. Alder 18-75 år ved studiestart
3. Vilje og evne til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
4. Histologi som viser tilbakevendende klarcellet ovarie-, peritoneal- eller egglederkreft (blandet histologi med dominerende klarcellekomponent er akseptabelt).
5. Mottak av minst én tidligere behandlingslinje for tilbakevendende sykdom eller utvikling av platinaresistent eller refraktær sykdom, definert ved progresjon av sykdom på et platinaholdig regime eller tilbakefall av sykdom innen 180 dager etter tidligere platinabehandling
6. Tilgjengelige testresultater for somatisk mutasjon (CLIA-kilde) som ikke avslører PPP2R1A-mutasjoner
7. Målbar sykdom basert på modifisert RECIST v1.1. For formålet med denne studien er målbar sykdom definert minst én "mållesjon" som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste dimensjonen som skal registreres). Hver mållesjon må være >20 mm når den måles med konvensjonelle teknikker, inkludert palpasjon, vanlig røntgen, computertomografi (CT) og magnetisk resonansavbildning (MRI), eller >10 mm når målt med spiral-CT. Mållesjonen må være forskjellig fra andre tumorområder som er valgt for biopsier før behandling. Andre lesjon valgt for biopsi før behandling må være tilgjengelig for biopsi.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1. Se avsnitt 14.
9. Forventet levetid på ≥12 uker

10. Tilstrekkelig normal organ- og benmargfunksjon som definert nedenfor.

    1. Hemoglobin ≥8,0 g/dL
    2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3
    3. Blodplateantall ≥100 x 109/L (>100 000/mm3)
    4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun tillates i samråd med sin lege.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være ≤5 x ULN
    6. Målt kreatininclearance (CL) ≥ 50 mL/min eller beregnet kreatinin CL ≥ 50 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Effekten av dostarlimab og LB-100 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (se avsnitt 5.6.2).

12. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    1. Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har luteiniserende og follikkelstimulerende hormonnivåer i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    2. Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for mer enn 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)

Ekskluderingskriterier:

Eksklusjonskriterier vil bli vurdert innen 28 dager etter start av studiebehandling:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt (IP) i løpet av de siste 28 dagene.
2. Tidligere behandling med anti-CTLA-4 eller anti-PDL-1/PD-1 antistoffer.
3. Pasienter med mangel på mismatch reparasjon (dMMR) av IHC eller svulster med høy mikrosatellitt-instabilitet
4. Samtidig behandling på en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonell (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
5. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤21 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis det ikke har oppstått tilstrekkelig utvaskingstid på grunn av midlets tidsplan eller farmakologiske egenskaper, vil det være nødvendig med en lengre utvaskingsperiode, som avtalt mellom studiesponsorer og etterforskerne.

6. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grad 2 fra tidligere antikreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

   1. Emner med grad 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter samråd med hovedutforsker.
   2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandlingen med undersøkelsesterapi, kan bare inkluderes etter konsultasjon med primærforskeren.
7. Eventuell samtidig kjemoterapi, immunterapi eller hormonbehandling for kreftbehandling.
8. Større kirurgisk prosedyre (definert av etterforskeren) innen 28 dager før første dose av behandlingen. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
9. Historie med allogen eller hematologisk organtransplantasjon.

10. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser, inkludert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. kolitt eller Crohns sykdom), divertikulitt de siste 6 månedene (med unntak av divertikulose), systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom.

    en. Følgende unntak fra dette kriteriet er listet opp nedenfor. Jeg. Personer med vitiligo eller alopecia. ii. Personer med hypotyreose stabile på hormonerstatning. iii. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi. iv. Personer uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med primærutforsker.

    v. Personer med cøliaki kontrollert av diett alene

11. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon; symptomatisk kongestiv hjertesvikt; ukontrollert hypertensjon; ustabil angina pectoris; hjertearytmi; interstitiell lungesykdom; kronisk obstruktiv lungesykdom som krever systemisk steroidbehandling, oksygen eller sykehusinnleggelse; alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré; eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger, eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
12. Enhver medisinsk, sosial eller psykologisk tilstand som vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av deltakersikkerhet eller studieresultater.

13. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen, eller HBsAg, resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer).

    1. Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff, eller anti-HBc, og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
    2. Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA.
    3. Pasienter med positive resultater av HIV som oppfyller alle følgende kvalifikasjonskriterier kan bli registrert:

    Jeg. Ha en T-celle (CD4+) telling ≥350 celler/µL ii. Ingen historie med opportunistiske infeksjoner eller andre maligniteter iii. Ha en HIV-virusmengde på mindre enn 400 kopier/ml før påmelding iv. Etter etterforskerens mening vil deres antiretrovirale terapi (ART) eller andre HIV-behandlinger ikke forstyrre aktiviteten til undersøkelsesproduktet eller forårsake noen forvirring med vurderingen av undersøkelsesmedisinens toksisitet

14. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra følgende historier:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første behandlingsdose og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
    3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
15. Historie med leptomeningeal karsinomatose.

16. Ubehandlede hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Personer med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT, fortrinnsvis med IV kontrast av hjernen før studiestart.

    en. Pasienter med behandlet hjernemetastaser som dokumentert av stabile funn på hjerne-MR utført 4-6 uker etter fullført behandling vil være kvalifisert.

17. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms

18. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose med prøvebehandlinger. Listet nedenfor er unntakene fra dette kriteriet.

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær infeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
19. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av behandlingen. Merk: forsøkspersoner, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksiner mens de får behandling og inntil 90 dager etter siste dose av behandlingen

20. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer eller har reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose av behandlingen

    en. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi undersøkelsesmidlene har ukjente teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det også er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse midlene, bør amming avbrytes.

21. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer
22. Uløst delvis eller fullstendig tynn- eller tykktarmobstruksjon
23. Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien eller at det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav