Veiligheid en werkzaamheid van het richten op PP2A bij ovariumcelcarcinoom met behulp van Dostarlimab en LB-100

Inclusiecriteria:

De inclusiecriteria zullen binnen 28 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling worden beoordeeld:

1. Mogelijkheid om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven
2. Leeftijd 18-75 jaar op het moment van deelname aan de studie
3. Bereidheid en vermogen om het protocol na te leven gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
4. Histologie die terugkerende eierstok-, peritoneale of eileiderkanker met heldere cellen laat zien (gemengde histologie met overheersende heldere celcomponent is acceptabel).
5. Ontvangst van ten minste één eerdere behandelingslijn voor recidiverende ziekte of ontwikkeling van platinaresistente of refractaire ziekte, gedefinieerd door progressie van de ziekte op een platinabevattend regime of herhaling van de ziekte binnen 180 dagen na eerdere platinabehandeling
6. Beschikbare somatische mutatietestresultaten (CLIA-bron) waaruit blijkt dat er geen PPP2R1A-mutaties zijn
7. Meetbare ziekte gebaseerd op aangepaste RECIST v1.1. Voor de doeleinden van dit onderzoek wordt onder meetbare ziekte ten minste één "doellaesie" gedefinieerd die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste dimensie die moet worden geregistreerd). Elke doellaesie moet >20 mm zijn bij metingen met conventionele technieken, waaronder palpatie, gewone röntgenfoto's, computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), of >10 mm bij metingen met spiraal-CT. De doellaesie moet verschillend zijn van andere tumorgebieden die zijn geselecteerd voor biopsieën voorafgaand aan de behandeling. De tweede laesie die wordt geselecteerd voor een biopsie vóór de behandeling moet toegankelijk zijn voor biopsie.
8. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1. Zie rubriek 14.
9. Verwachte levensduur van ≥12 weken

10. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd.

    1. Hemoglobine ≥8,0 g/dl
    2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3
    3. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/l (>100.000/mm3)
    4. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN. Dit geldt niet voor patiënten met het bevestigde syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5 x ULN moet zijn
    6. Gemeten creatinineklaring (CL) ≥ 50 ml/min of berekende creatinine-CL ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

    Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

11. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest bij vrouwelijke premenopauzale patiënten. De effecten van dostarlimab en LB-100 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (zie rubriek 5.6.2).

12. Vrouwen worden als postmenopauze beschouwd als ze twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:

    1. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauze beschouwd als zij twaalf maanden of langer amenorroe hebben gehad na het staken van exogene hormonale behandelingen en als zij luteïniserende en follikelstimulerende hormoonspiegels hebben die binnen het postmenopauzebereik liggen voor de instelling of een chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
    2. Vrouwen ≥50 jaar worden als postmenopauze beschouwd als zij 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie. menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria worden binnen 28 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling beoordeeld:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct (IP) gedurende de afgelopen 28 dagen.
2. Voorafgaande behandeling met anti-CTLA-4- of anti-PDL-1/PD-1-antilichamen.
3. Patiënten met mismatch-reparatiedeficiëntie (dMMR) door IHC of microsatelliet-instabiliteit-hoge tumoren
4. Gelijktijdige behandeling in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.
5. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er vanwege het schema of de PK-eigenschappen van het middel niet voldoende uitspoeltijd is opgetreden, zal een langere uitspoelperiode nodig zijn, zoals overeengekomen door de sponsors van het onderzoek en de onderzoekers.

6. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad 2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

   1. Proefpersonen met graad 2-neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de hoofdonderzoeker.
   2. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet verwacht kan worden dat deze zal verergeren door de behandeling met onderzoekstherapie, mogen uitsluitend worden geïncludeerd na overleg met de hoofdonderzoeker.
7. Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie of hormonale therapie voor de behandeling van kanker.
8. Grote chirurgische ingreep (gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis behandeling. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.
9. Geschiedenis van allogene of hematologische orgaantransplantatie.

10. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen, waaronder inflammatoire darmziekten (bijv. colitis of de ziekte van Crohn), diverticulitis in de afgelopen 6 maanden (met uitzondering van diverticulose), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom.

    A. De volgende uitzonderingen op dit criterium worden hieronder vermeld. i. Onderwerpen met vitiligo of alopecia. ii. Personen met hypothyreoïdie stabiel na hormoonvervanging. iii. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is. iv. Proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen vijf jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de hoofdonderzoeker.

    v. Personen met coeliakie die alleen onder controle zijn via een dieet

11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie; symptomatisch congestief hartfalen; ongecontroleerde hypertensie; onstabiele angina pectoris; hartritmestoornissen; interstitiële longziekte; chronische obstructieve longziekte waarvoor systemische steroïdetherapie, zuurstof of ziekenhuisopname vereist is; ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree; of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zouden vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
12. Elke medische, sociale of psychologische aandoening die de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van de veiligheid van deelnemers of de onderzoeksresultaten zou belemmeren.

13. Actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen, of HBsAg, resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2 antilichamen).

    1. Personen met een vroegere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam, of anti-HBc, en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
    2. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
    3. Patiënten met positieve HIV-resultaten die aan alle volgende geschiktheidscriteria voldoen, kunnen worden ingeschreven:

    i. Zorg voor een T-celaantal (CD4+) van ≥350 cellen/μL ii. Geen voorgeschiedenis van opportunistische infecties of andere kwaadaardige aandoeningen iii. Vóór inschrijving een HIV-virale lading hebben van minder dan 400 kopieën/ml iv. Naar de mening van de onderzoeker zullen hun antiretrovirale therapie (ART) of andere HIV-behandelingen de activiteit van het onderzoeksproduct niet verstoren of enige verwarring veroorzaken bij de beoordeling van de toxiciteiten van het onderzoeksgeneesmiddel.

14. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve de volgende geschiedenissen:

    1. Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis behandeling en met een laag potentieel risico op recidief.
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
    3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
15. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.

16. Onbehandelde hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Proefpersonen met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten vóór deelname aan het onderzoek een MRI (bij voorkeur) of CT, bij voorkeur met IV-contrast, van de hersenen ondergaan.

    A. Patiënten met behandelde hersenmetastasen, zoals blijkt uit stabiele bevindingen op een MRI van de hersenen, uitgevoerd 4-6 weken na voltooiing van de behandeling, zouden in aanmerking komen.

17. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) ≥470 ms

18. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis proefbehandelingen. Hieronder vindt u de uitzonderingen op dit criterium.

    1. Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire infectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg prednison of een equivalent daarvan per dag
    3. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
19. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis behandeling. Let op: proefpersonen mogen, indien ingeschreven, geen levende vaccins krijgen tijdens de behandeling en tot 90 dagen na de laatste dosis behandeling

20. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of zich kunnen voortplanten en die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis behandeling

    A. Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat de onderzoeksagentia onbekende teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er ook een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen, moet de borstvoeding worden gestaakt.

21. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
22. Onopgeloste gedeeltelijke of volledige kleine of grote darmobstructie
23. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om aan het onderzoek deel te nemen of dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal naleven