進行性固形腫瘍患者におけるTROP2 CAR改変IL15形質導入臍帯血由来NK細胞の第1相用量漸増および拡大研究（TROPIKANA）

包含基準:

患者は研究に参加するには次の基準を満たしている必要があります。

1. 患者は18歳以上でなければなりません。
2. 患者は、インフォームドコンセントを提供する意欲と能力がなければなりません。
3. 用量漸増では、生存期間を延長することが知られている局所標準治療後に再発または進行した局所進行性、切除不能または転移性の固形腫瘍、または標準治療が利用できない、またはそのような治療を拒否した患者が組織学的に記録されていなければならない。
4. 用量拡大コホート 1 では、患者は組織学的に局所進行性、切除不能、または転移性 NSCLC を証明していなければなりません。 患者は、先進的な設定で少なくとも 1 種類の治療を受けている必要があります。 転移性PD-L1陽性疾患の患者は、禁忌でない限り、事前に免疫療法を受けることが期待されます。 実用的な変化（例：EGFR、ALK、BRAF V600E、RET、ROS1、MET、NTRK）のある患者は、事前にFDA承認の標的療法を受けている必要があります。
5. 用量拡大コホート 2 では、患者は局所進行性または転移性 HER2 陰性/HER2 低乳がん (IHC 0、IHC 1、または IHC 2+/in situ ハイブリダイゼーション陰性) 乳がんであることが組織学的に証明されている必要があります。 患者は、先進的な設定で少なくとも 1 種類の治療を受けている必要があります。 PD-L1 陽性の転移性 TNBC 患者は、禁忌でない限り、事前に免疫療法を受けることが期待されます。 HR 陽性疾患の患者は、転移またはアジュバント設定で以前にサイクリン依存性キナーゼ 4/6 阻害剤の投与を受けていることが期待されます。
6. 患者の腫瘍は、MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) Laboratories (臨床検査室または臨床トランスレーショナルユニット、付録 8) での IHC 検査によって決定されるように、2+ または 3+ の TROP2 発現を示さなければなりません。
7. 患者は、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 でなければなりません (付録 3)。
8. 余命3ヶ月。

9. 女性患者は、以下の条件のうち少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加資格があります。

   1. 付録 4 で定義されている妊娠の可能性のある女性 (WOCBP) ではない、または
   2. -治験治療期間中およびTROP2-CAR-NK細胞注入後6か月間、付録4の避妊ガイドラインに従うことに同意するWOCBP。

   女性患者が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに医師に通知しなければなりません。 妊娠した女性患者は研究から除外される。

10. 男性患者は、治験治療期間中およびTROP2-CAR-NK細胞注入後6か月間、付録4の避妊ガイドラインに従うことに同意する必要があります。 子供の父親になった、または子供の父親になったと疑われる男性患者は、直ちに医師に通知しなければなりません。
11. WOCBP では、リンパ球除去化学療法の開始前 72 時間以内に尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 WOCBP の尿妊娠検査で陰性が確認できない場合は、血清 (β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン [β-hCG]) 妊娠検査が必要になります。
12. 患者は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) v1.1 (付録 5) に従って測定可能な疾患を患っていなければなりません。

13. 患者は、リンパ球除去化学療法の開始前 10 日以内に、以下に定義されている適切な臓器機能を備えていなければなりません。

    表1。 適切な臓器機能 検査値 全身機能検査 検査値 血液学的 ANC ≥1500/µL 血小板 ≥100,000/µL ヘモグロビン ≥9.0 g/dLa 腎クレアチニン OR Cockcroft-Gault 式による CrCl ≤1.5 × ULNb

    クレアチニン >1.5 × ULNb の患者の場合は 45 mL/分以上 肝臓の総ビリルビン ≤1.5 × ULN または総ビリルビン レベルが 1.5 × ULN を超える患者の場合は直接ビリルビン ≤ ULN AST および ALT ≤2.5 × ULN (以下の患者の場合は ≤5 × ULN)肝転移）凝固 PT/INR aPTT ≤1.5 × ULN ただし、PT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、患者が抗凝固剤療法を受けている場合を除く

    ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ; ANC=絶対好中球数; aPTT = 活性化部分トロンボプラスチン時間。 AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ; CrCl=クレアチニンクリアランス。 INR=国際正規化比率。 PT=プロトロンビン時間。 ULN=正常の上限。

    1. エリスロポエチン依存症がなく、スクリーニング検査の最後の 2 週間以内に濃厚赤血球輸血を行わずに基準を満たさなければなりません。 患者は安定用量のエリスロポエチンを服用している場合があります（約 3 か月以上）。
    2. 血清クレアチニンと CrCl は、施設の基準に従って解釈および計算される必要があります。
14. 左心室駆出率 >50%。
15. 適切な呼吸予備力は、グレード 0 または 1 の呼吸困難および室内空気中の 92% を超える飽和酸素として定義されます。
16. TROP2標的療法による以前の治療は許可されます。
17. 研究で必要とされる強制的な採血と生検を受ける意欲がある。
18. プロトコール PA17-0483 の長期追跡調査に対する同意に署名する意思がある。
19. TROP2-NK細胞注入後の最初の4週間は、研究現場から車で2時間以内（半径約160マイル）以内に滞在する意思がある。

除外基準

以下の基準のいずれかに該当する患者様は対象外となります。

1. 妊娠中、授乳中、またはスクリーニング来院からTROP2-CAR-NK細胞注入後6か月までの予測される研究期間内に妊娠を予定している。
2. -リンパ球除去化学療法の開始前に、2週間または5半減期のいずれか短い方以内に全身抗がん療法を受けている。 モノクローナル抗体で治療を受けた患者の場合、リンパ球除去化学療法の開始前に少なくとも 3 週間が経過していなければなりません。 治験の追跡段階に入った患者は、前の治験薬の最後の投与から3週間が経過していれば参加できます。
3. 患者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 またはベースライン以下まで回復していなければなりません。 グレード 2 以下の神経障害、脱毛症、またはその他の関連性のない AE を有する患者は、主任研究者 (PI)/共同 PI の裁量により適格とみなされる場合があります。 患者が大手術を受けた場合、リンパ球除去化学療法の開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。
4. -リンパ球除去化学療法の開始から2週間以内に以前に放射線療法を受けている。 患者はすべての放射線関連毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を患っていない必要があります。 非CNS疾患に対する緩和放射線療法（2週間以内の放射線療法）では、1週間の休薬が認められます。
5. -TROP2-CAR-NK注入前の6週間以内、注入後少なくとも24か月以内に生ワクチンを受けている。 生ワクチンの例としては、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘/帯状疱疹（水痘）、黄熱病、狂犬病、カルメットゲラン桿菌、腸チフスワクチンなどが挙げられますが、これらに限定されません。 季節性インフルエンザと新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の注射用ワクチンは、通常、不活化ウイルスワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。
6. 過去にCAR TまたはNK細胞、またはその他の遺伝子組み換えTまたはNK細胞療法を受けたことがある。
7. 免疫不全と診断されている、または慢性的な全身性ステロイド療法（プレドニゾン相当量の1日あたり10 mgを超える用量）を受けている。
8. 二次悪性腫瘍の病歴。ただし、治癒の可能性がある治療が完了し、2年間悪性腫瘍の証拠がない場合は除きます。 この時間要件は、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内子宮頸癌、またはその他の上皮内癌の根治的切除に成功した患者には適用されません。
9. 既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎。 以前に治療を受けた脳転移のある患者は、放射線療法を完了し、臨床的に安定しており、研究登録前の少なくとも2週間のステロイド治療の必要がない場合に参加できます。
10. 過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患。 補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は許可されています。
11. -ステロイドを必要とした間質性肺疾患（ILD）の病歴、または現在肺炎/ILDを患っている。
12. 全身療法を必要とする活動性感染症。
13. 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染。
14. 既知の活動性または慢性のB型肝炎またはC型肝炎ウイルス感染。
15. 活動性結核（Mycobacterium Tuberculosis）の既知の病歴。
16. 研究の結果を混乱させる可能性がある、研究の全期間にわたる患者の参加を妨げる可能性がある、または研究に参加することが患者の最善の利益にならない可能性がある状態、治療、または臨床検査異常の履歴または現在の証拠。治療担当医師の意見。
17. 研究の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害。
18. 同種組織/固形臓器移植を受けたことがある。
19. -リンパ球除去化学療法の開始前12か月以内に臨床的に重大な心血管疾患を患っている患者。これには、ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管イベント、または血行力学的不安定性を伴う心臓不整脈が含まれる。 注: 医学的に管理された不整脈は許可されます。
20. Fridericia の公式を使用した補正 QT 間隔の > 480 ミリ秒への延長。
21. 出血または血栓性疾患のある患者、または重度の出血のリスクがある患者。 深部静脈血栓症/肺塞栓症が既知で、適切な抗凝固療法を受けている患者が対象となります。
22. -以前の治療を受けたグレード3以上の口内炎または粘膜炎の病歴がある患者。