Fase 1-dosiseskalering og -udvidelsesundersøgelse af TROP2 CAR-konstruerede IL15-transducerede NK-celler fra navlestrengsblod hos patienter med avancerede solide tumorer (TROPIKANA)

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at deltage i studiet:

1. Patienter skal være 18 år eller ældre.
2. Patienter skal være villige og i stand til at give informeret samtykke.
3. I dosisoptrapningen skal patienterne have histologisk dokumenteret lokalt fremskreden, inoperabel eller metastatisk solid tumor, som er recidiverende eller progredieret efter lokale standardbehandlinger, der vides at forlænge overlevelsen, eller som ingen standardbehandling er tilgængelig for, eller nægtet en sådan behandling.
4. I dosisudvidelse i kohorte 1 skal patienter have histologisk dokumenteret lokalt fremskreden, inoperabel eller metastatisk NSCLC. Patienter bør have modtaget mindst én tidligere behandlingslinje i den avancerede indstilling. Patienter med metastatisk PD-L1-positiv sygdom forventes at have forudgående immunterapi, medmindre det er kontraindiceret. Patienter med handlingsrettede ændringer (f.eks. EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) bør have modtaget forudgående FDA-godkendt målrettet behandling.
5. I dosisudvidelse i kohorte 2 skal patienter have histologisk dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk HER2-negativ/HER2-lav brystkræft (IHC 0, IHC 1 eller IHC 2+/ in situ hybridiseringsnegativ) brystkræft. Patienter bør have modtaget mindst én tidligere behandlingslinje i den avancerede indstilling. Patienter med metastatisk TNBC, der er PD-L1-positiv, forventes at have forudgående immunterapi, medmindre det er kontraindiceret. Patienter med HR-positiv sygdom forventes at have modtaget en tidligere cyclinafhængig kinase 4/6-hæmmer i metastaserende eller adjuverende omgivelser.
6. Patienttumorer skal demonstrere TROP2-ekspression af 2+ eller 3+ som bestemt ved IHC-test på MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) Laboratories (Clinical Lab eller Clinical Translational Unit; Appendiks 8).
7. Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag 3).
8. Forventet levetid 3 måneder.

9. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 4 ELLER
   2. En WOCBP, som indvilliger i at følge præventionsvejledningen i bilag 4 i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter TROP2-CAR-NK celleinfusion.

   Kvindelige patienter, der bliver gravide eller har mistanke om graviditet, skal straks underrette deres læge. Kvindelige patienter, der bliver gravide, vil blive taget fra undersøgelsen.

10. Mandlige patienter skal acceptere at følge præventionsvejledningen i bilag 4 i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter TROP2-CAR-NK celleinfusion. Mandlige patienter, der får et barn eller har mistanke om, at de har fået et barn, skal straks underrette deres læge.
11. WOCBP skal have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før starten af ​​lymfodepletende kemoterapi. Hvis en WOCBP har en uringraviditetstest, der ikke kan bekræftes som negativ, vil en serum (beta-humant choriongonadotropin [β-hCG]) graviditetstest være påkrævet.
12. Patienter skal have målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST) v1.1 (bilag 5).

13. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor inden for 10 dage før starten af ​​lymfodepleterende kemoterapi:

    Tabel 1. Tilstrækkelig organfunktion Laboratorieværdier Systemisk funktionstest Laboratorieværdi Hæmatologisk ANC ≥1500/µL Blodplader ≥100.000/µL Hæmoglobin ≥9,0 g/dLa renal kreatinin ELLER CrCl ved Cockcroft-Gault formel ≤1b5 × ULN1.

    ≥45 mL/min for patienter med kreatinin >1,5 × ULNb Hepatisk total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN ASAT og ALT ≤2,5 × ULN (≤2,5 × ULN (≤ ULN) levermetastaser) Koagulation PT/INR aPTT ≤1,5 ​​× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

    ALT=alaninaminotransferase; ANC=absolut neutrofiltal; aPTT = aktiveret partiel tromboplastintid; AST = aspartataminotransferase; CrCl=creatininclearance; INR=international normaliseret ratio; PT = protrombintid; ULN = øvre normalgrænse.

    1. Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer inden for de sidste 2 uger efter screeningstesten. Patienter kan være på en stabil dosis af erythropoietin (≥ ca. 3 måneder).
    2. Serumkreatinin og CrCl skal fortolkes og beregnes efter institutionel standard.
14. Venstre ventrikel ejektionsfraktion >50%.
15. Tilstrækkelig åndedrætsreserve defineret som dyspnø Grad 0 eller 1 og mættet ilt >92 % i rumluft.
16. Forudgående behandling med TROP2-målrettet behandling vil være tilladt.
17. Villig til at gennemgå obligatoriske blodprøver og biopsier som krævet af undersøgelsen.
18. Vil gerne underskrive samtykke til langtidsopfølgning på protokol PA17-0483.
19. Villig til at blive inden for en 2-timers kørsel (ca. 100 mils radius) fra undersøgelsesstedet i løbet af de første 4 uger efter TROP2-NK-celleinfusionen.

Eksklusionskriterier

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke være kvalificerede:

1. Gravid, ammende eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 6 måneder efter TROP2-CAR-NK celleinfusion.
2. Har modtaget systemisk anticancerbehandling inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før påbegyndelse af lymfodepleterende kemoterapi. For patienter behandlet med monoklonale antistoffer skal der være gået mindst 3 uger før påbegyndelse af lymfodepleterende kemoterapi. Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 3 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
3. Patienterne skal være kommet sig fra alle bivirkninger på grund af tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline. Patienter med ≤ grad 2 neuropati, alopeci eller andre ikke-relevante AE'er kan anses for at være berettigede efter principal investigator (PI)/co-PI'ers skøn. Hvis en patient fik foretaget en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før starten af ​​lymfodepletterende kemoterapi.
4. Har tidligere modtaget strålebehandling inden for 2 uger efter starten af ​​lymfodepletende kemoterapi. Patienter skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
5. Har modtaget en levende vaccine inden for 6 uger før TROP2-CAR-NK infusion og i mindst 24 måneder efter infusion. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin og tyfusvaccine. Sæsoninfluenza- og COVID-19-vacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
6. Tidligere CAR T- eller NK-celle- eller anden genetisk modificeret T- eller NK-celleterapi.
7. Har diagnosen immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent).
8. Anamnese med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år. Tidskravet gælder ikke for patienter, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in situ kræftformer.
9. Kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, hvis de har gennemført strålebehandling, er klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 2 uger før studieindskrivning.
10. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.
11. Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD), der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/ILD.
12. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
13. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
14. Kendt aktiv eller kronisk hepatitis B- eller hepatitis C-virusinfektion.
15. Kendt historie med aktiv tuberkulose (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
17. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.
18. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
19. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder før starten af ​​lymfodepletende kemoterapi, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær hændelse eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet. BEMÆRK: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.
20. Forlængelse af korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel til >480 millisekunder.
21. Patienter med blødning eller trombotiske lidelser eller med risiko for alvorlig blødning. Patienter med kendt dyb venetrombose/lungeemboli, som er i passende anti-koagulationsbehandling, er kvalificerede.
22. Patienter med ≥ grad 3 stomatitis eller mucositis med tidligere behandling.