Badanie fazy 1 dotyczące zwiększania i rozszerzania dawki TROP2 CAR komórek NK pochodzących z krwi pępowinowej transdukowanych sztucznie IL15 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (TROPIKANA)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

1. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
2. Pacjenci muszą chcieć i być w stanie wyrazić świadomą zgodę.
3. Przy zwiększaniu dawki pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie miejscowo zaawansowany, nieresekcyjny lub przerzutowy guz lity, który uległ nawrotowi lub progresji po zastosowaniu lokalnego standardowego leczenia, o którym wiadomo, że wydłuża przeżycie, lub w przypadku którego nie jest dostępne standardowe leczenie, albo też pacjent odmówił takiego leczenia.
4. W kohorcie 1 ze zwiększaniem dawki pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie miejscowo zaawansowany, nieresekcyjny lub przerzutowy NSCLC. Pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia w trybie zaawansowanym. Oczekuje się, że pacjenci z chorobą z przerzutami PD-L1-dodatnimi zostaną poddani wcześniejszej immunoterapii, chyba że są przeciwwskazania. Pacjenci z możliwymi do zastosowania zmianami (np. EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) powinni otrzymać wcześniej terapię celowaną zatwierdzoną przez FDA.
5. W przypadku kohorty 2 polegającej na zwiększaniu dawki pacjenci muszą mieć udokumentowaną histologię, miejscowo zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami, HER2-ujemny/HER2-niski rak piersi (IHC 0, IHC 1 lub IHC 2+/ujemny pod względem hybrydyzacji in situ). Pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia w trybie zaawansowanym. Oczekuje się, że pacjenci z przerzutowym TNBC z dodatnim wynikiem PD-L1 zostaną poddani wcześniejszej immunoterapii, chyba że są przeciwwskazania. Oczekuje się, że pacjenci z chorobą HR-dodatnią otrzymali wcześniej inhibitor kinazy zależnej od cykliny 4/6 w leczeniu przerzutów lub w leczeniu uzupełniającym.
6. Guzy pacjenta muszą wykazywać ekspresję TROP2 na poziomie 2+ lub 3+, jak określono w teście IHC w laboratoriach MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) (laboratorium kliniczne lub kliniczna jednostka translacyjna; Załącznik 8).
7. Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1 (Załącznik 3).
8. Oczekiwana długość życia 3 miesiące.

9. Pacjentka kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeśli spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) w rozumieniu Załącznika 4 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wytycznych dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 4 podczas okresu leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po infuzji komórek TROP2-CAR-NK.

   Pacjentki, które zajdą w ciążę lub podejrzewają ciążę, muszą natychmiast powiadomić lekarza. Pacjentki, które zajdą w ciążę, zostaną usunięte z badania.

10. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wytycznych dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 4 podczas okresu leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po infuzji komórek TROP2-CAR-NK. Pacjenci płci męskiej, którzy zostali ojcem dziecka lub podejrzewają, że spłodzili dziecko, muszą natychmiast powiadomić lekarza.
11. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego na mocz w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Jeżeli WOCBP ma test ciążowy z moczu, którego nie można potwierdzić jako negatywnego, wymagany będzie test ciążowy z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]).
12. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 (załącznik 5).

13. W ciągu 10 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej:

    Tabela 1. Odpowiednia czynność narządu Wartości laboratoryjne Test funkcji ogólnoustrojowej Wartość laboratoryjna Hematologiczna ANC ≥1500/µL Płytki krwi ≥100 000/µL Hemoglobina ≥9,0 g/dLa Kreatynina nerkowa LUB CrCl według wzoru Cockcrofta-Gaulta ≤1,5 ​​× ULNb

    ≥45 ml/min dla pacjentów z kreatyniną >1,5 × GGNb Wątrobowa Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN AST i ALT ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla pacjentów przerzuty do wątroby) Koagulacja PT/INR aPTT ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

    ALT=aminotransferaza alaninowa; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; aPTT = czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji; AST = aminotransferaza asparaginianowa; CrCl=klirens kreatyniny; INR=międzynarodowy współczynnik znormalizowany; PT = czas protrombinowy; ULN=górna granica normy.

    1. Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratów krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni od badania przesiewowego. Pacjenci mogą przyjmować stałą dawkę erytropoetyny (≥ około 3 miesięcy).
    2. Stężenie kreatyniny i CrCl należy interpretować i obliczać zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce.
14. Frakcja wyrzutowa lewej komory > 50%.
15. Wystarczająca rezerwa oddechowa zdefiniowana jako duszność stopnia 0 lub 1 i wysycenie tlenem > 92% w powietrzu pokojowym.
16. Dozwolone będzie wcześniejsze leczenie terapią ukierunkowaną na TROP2.
17. Wyraża chęć poddania się obowiązkowym pobraniom krwi i biopsjom zgodnie z wymogami badania.
18. Chcę podpisać zgodę na długoterminową obserwację protokołu PA17-0483.
19. Chcą przebywać w promieniu 2 godzin jazdy (w promieniu około 160 mil) od miejsca badania przez pierwsze 4 tygodnie po infuzji komórek TROP2-NK.

Kryteria wyłączenia

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie będą kwalifikować się:

1. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub spodziewające się począć w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 6 miesięcy po wlewie komórek TROP2-CAR-NK.
2. Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. W przypadku pacjentów leczonych przeciwciałami monoklonalnymi przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie. Pacjenci, którzy rozpoczęli fazę obserwacji badania eksperymentalnego, mogą brać w nim udział pod warunkiem, że minęły 3 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.
3. Pacjenci musieli wyzdrowieć po wszystkich zdarzeniach niepożądanych wynikających z wcześniejszych terapii do stopnia ≤ 1. lub stanu wyjściowego. Pacjenci z neuropatią ≤ 2. stopnia, łysieniem lub innymi nieistotnymi zdarzeniami niepożądanymi mogą zostać uznani za kwalifikujących się do badania według uznania głównego badacza (PI)/współ-PI. Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i (lub) powikłaniach związanych z interwencją.
4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej. Pacjenci muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem, nie wymagają stosowania kortykosteroidów i nie przebyli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolona jest 1-tygodniowa przerwa w leczeniu paliatywnej radioterapii (≤2 tygodnie radioterapii) w leczeniu chorób innych niż OUN.
5. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 6 tygodni przed infuzją TROP2-CAR-NK i przez co najmniej 24 miesiące po infuzji. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin i szczepionkę przeciwko durowi brzusznemu. Szczepionki przeciwko grypie sezonowej i szczepionki przeciwko Covid-19 do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie podawane donosowo (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
6. Wcześniejsza terapia komórkami CAR T lub NK albo inna genetycznie zmodyfikowana terapia komórkami T lub NK.
7. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawkach przekraczających 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu).
8. Historia drugiego nowotworu złośliwego, chyba że po zakończeniu leczenia potencjalnie wyleczalnego nie stwierdzono nowotworu przez 2 lata. Wymóg czasowy nie dotyczy pacjentów, którzy przeszli skuteczną ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka pęcherza moczowego powierzchownego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ.
9. Znane aktywne przerzuty do OUN i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział w badaniu, jeśli ukończyli radioterapię, są stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia steroidami przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
10. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Dozwolona jest terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.).
11. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) w wywiadzie wymagająca stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/ILD.
12. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
13. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
14. Znane aktywne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C.
15. Znana historia aktywnej gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis).
16. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, przeszkodzić pacjentowi w udziale przez cały czas trwania badania lub nie leżą w najlepszym interesie pacjenta, aby wziąć udział w badaniu opinia badacza prowadzącego.
17. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
18. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.
19. Klinicznie istotna choroba układu krążenia w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną. UWAGA: dozwolona jest medycznie kontrolowana arytmia.
20. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT według wzoru Fridericii do >480 milisekund.
21. Pacjenci z zaburzeniami krwawienia, zakrzepicy lub narażeni na ryzyko ciężkiego krwotoku. Kwalifikują się pacjenci ze stwierdzoną zakrzepicą żył głębokich/zatorowością płucną, którzy otrzymują odpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe.
22. Pacjenci z zapaleniem jamy ustnej lub zapaleniem błony śluzowej w wywiadzie ≥ 3. stopnia, wcześniej leczeni.