Fase 1 doseeskalering og utvidelsesstudie av TROP2 CAR-konstruerte IL15-transduserte navlestrengsblod-avledede NK-celler hos pasienter med avanserte solide svulster (TROPIKANA)

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle følgende kriterier for å delta i studien:

1. Pasienter må være 18 år eller eldre.
2. Pasienter må være villige og i stand til å gi informert samtykke.
3. I doseøkningen må pasienter ha histologisk dokumentert lokalt avansert, ikke-opererbar eller metastatisk solid tumor som har fått tilbakefall eller progredierte etter lokale standardbehandlinger som er kjent for å forlenge overlevelsen, eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for, eller nektet slik behandling.
4. I doseutvidelse i kohort 1 må pasienter ha histologisk dokumentert lokalt avansert, ikke-opererbar eller metastatisk NSCLC. Pasienter bør ha mottatt minst én tidligere behandlingslinje i avansert setting. Pasienter med metastatisk PD-L1-positiv sykdom vil forventes å ha tidligere immunterapi med mindre det er kontraindisert. Pasienter med handlingsrelaterte endringer (f.eks. EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) bør ha mottatt målrettet behandling med FDA-godkjent tidligere.
5. I doseutvidelse kohort 2 må pasienter ha histologidokumentert lokalt avansert eller metastatisk HER2-negativ/HER2-lav brystkreft (IHC 0, IHC 1 eller IHC 2+/ in situ hybridiseringsnegativ) brystkreft. Pasienter bør ha mottatt minst én tidligere behandlingslinje i avansert setting. Pasienter med metastatisk TNBC som er PD-L1-positiv vil forventes å ha tidligere immunterapi med mindre det er kontraindisert. Pasienter med HR-positiv sykdom vil forventes å ha mottatt en tidligere syklinavhengig kinase 4/6-hemmer i metastatisk eller adjuvant setting.
6. Pasientsvulster må demonstrere TROP2-ekspresjon av 2+ eller 3+ som bestemt ved IHC-test ved MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) Laboratories (Clinical Lab eller Clinical Translational Unit; vedlegg 8).
7. Pasienter må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 (vedlegg 3).
8. Forventet levealder 3 måneder.

9. En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta dersom minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 4 ELLER
   2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsretningslinjene i vedlegg 4 under studiens behandlingsperiode og i 6 måneder etter TROP2-CAR-NK celleinfusjon.

   Kvinnelige pasienter som blir gravide eller mistenker graviditet må umiddelbart varsle legen. Kvinnelige pasienter som blir gravide vil bli tatt ut av studien.

10. Mannlige pasienter må godta å følge prevensjonsretningslinjene i vedlegg 4 under studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter TROP2-CAR-NK celleinfusjon. Mannlige pasienter som får barn eller mistenker at de har fått et barn, må umiddelbart melde fra til legen.
11. WOCBP må ha en negativ uringraviditetstest innen 72 timer før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi. Hvis en WOCBP har en uringraviditetstest som ikke kan bekreftes som negativ, vil en serum (beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]) graviditetstest være nødvendig.
12. Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST) v1.1 (vedlegg 5).

13. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor innen 10 dager før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi:

    Tabell 1. Tilstrekkelig organfunksjon Laboratorieverdier Systemisk funksjonstest Laboratorieverdi Hematologisk ANC ≥1500/µL blodplater ≥100 000/µL Hemoglobin ≥9,0 g/dLa nyrekreatinin ELLER CrCl etter Cockcroft-Gault formel ≤1b.

    ≥45 mL/min for pasienter med kreatinin >1,5 × ULNb Hepatisk totalbilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN ASAT og ALT ≤2,5 × ULN (≤2,5 × ULN (≤ ULN) levermetastaser) Koagulasjon PT/INR aPTT ≤1,5 ​​× ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

    ALT=alaninaminotransferase; ANC=absolutt nøytrofiltall; aPTT = aktivert partiell tromboplastintid; AST = aspartataminotransferase; CrCl=kreatininclearance; INR=international normalized ratio; PT = protrombintid; ULN=øvre normalgrense.

    1. Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakket røde blodlegemer innen de siste 2 ukene etter screeningtesten. Pasienter kan ha en stabil dose erytropoietin (≥ ca. 3 måneder).
    2. Serumkreatinin og CrCl bør tolkes og beregnes etter institusjonsstandard.
14. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >50 %.
15. Tilstrekkelig respirasjonsreserve definert som dyspné Grad 0 eller 1 og mettet oksygen >92 % i romluft.
16. Tidligere behandling med TROP2-målrettet terapi vil være tillatt.
17. Villig til å gjennomgå obligatoriske blodinnsamlinger og biopsier som kreves av studien.
18. Villig til å signere samtykke til langtidsoppfølging på protokoll PA17-0483.
19. Villig til å holde seg innenfor en 2-timers kjøretur (ca. 100 mils radius) fra studiestedet i løpet av de første 4 ukene etter TROP2-NK celleinfusjon.

Eksklusjonskriterier

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert:

1. Gravid, ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien, starter med screeningbesøket til og med 6 måneder etter TROP2-CAR-NK celleinfusjon.
2. Har mottatt systemisk kreftbehandling innen 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi. For pasienter som behandles med monoklonale antistoffer, må det ha gått minst 3 uker før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi. Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 3 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
3. Pasienter må ha kommet seg etter alle bivirkninger på grunn av tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline. Pasienter med ≤ grad 2 nevropati, alopecia eller andre ikke-relevante bivirkninger kan anses som kvalifiserte etter hovedforskerens (PI)/co-PIs skjønn. Hvis en pasient gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi.
4. Har tidligere fått strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi. Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
5. Har fått en levende vaksine innen 6 uker før TROP2-CAR-NK infusjon og i minst 24 måneder etter infusjon. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin og tyfusvaksine. Sesonginfluensa- og COVID-19-vaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
6. Tidligere CAR T- eller NK-celle- eller annen genmodifisert T- eller NK-celleterapi.
7. Har diagnosen immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent).
8. Anamnese med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet på 2 år. Tidskravet gjelder ikke for pasienter som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft eller andre in situ kreftformer.
9. Kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta dersom de fullførte strålebehandling, er klinisk stabile og uten behov for steroidbehandling i minst 2 uker før studieregistrering.
10. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) er tillatt.
11. Anamnese med interstitiell lungesykdom (ILD) som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/ILD.
12. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
13. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
14. Kjent aktiv eller kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-virusinfeksjon.
15. Kjent historie med aktiv tuberkulose (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
17. Kjente psykiatriske eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
18. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
19. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder før starten av lymfodepletterende kjemoterapi, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær hendelse eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet. MERK: Medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt.
20. Forlengelse av korrigert QT-intervall med Fridericias formel til >480 millisekunder.
21. Pasienter med blødning eller trombotiske lidelser eller med risiko for alvorlig blødning. Pasienter med kjent dyp venetrombose/lungeemboli som er på passende antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert.
22. Pasienter med ≥ grad 3 stomatitt eller mukositt med tidligere behandling.