Фаза 1 исследования повышения и расширения дозы TROP2 CAR-инженерных IL-15-трансдуцированных NK-клеток пуповинной крови у пациентов с распространенными солидными опухолями (TROPIKANA)

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

1. Пациенты должны быть старше 18 лет.
2. Пациенты должны быть готовы и способны дать информированное согласие.
3. При повышении дозы пациенты должны иметь гистологически подтвержденную местно-распространенную, неоперабельную или метастатическую солидную опухоль, которая рецидивировала или прогрессировала после местного стандартного лечения, которое, как известно, продлевает выживаемость, или для которого стандартное лечение не доступно, или отказались от такой терапии.
4. В когорте 1 расширения дозы у пациентов должен быть гистологически подтвержден местнораспространенный, неоперабельный или метастатический НМРЛ. Пациенты должны были получить хотя бы одну предварительную линию терапии на продвинутых стадиях. Предполагается, что пациенты с метастатическим PD-L1-положительным заболеванием должны пройти предварительную иммунотерапию, если нет противопоказаний. Пациенты с действенными изменениями (например, EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) должны были предварительно получить одобренную FDA таргетную терапию.
5. В когорте расширения дозы 2 пациенты должны иметь гистологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический HER2-отрицательный/HER2-низкий рак молочной железы (ИГХ 0, ИГХ 1 или ИГХ 2+/отрицательный по гибридизации in situ) рак молочной железы. Пациенты должны были получить хотя бы одну предварительную линию терапии на продвинутых стадиях. Ожидается, что пациентам с метастатическим ТНРМЖ, положительным по PD-L1, будет проведена предварительная иммунотерапия, если нет противопоказаний. Ожидается, что пациенты с HR-положительным заболеванием ранее получали ингибитор циклинзависимой киназы 4/6 в метастатическом или адъювантном режиме.
6. Опухоли пациента должны демонстрировать экспрессию TROP2 2+ или 3+, что определяется с помощью ИГХ-теста в лабораториях усовершенствований клинических лабораторий MDACC (CLIA) (клиническая лаборатория или отделение клинической трансляции; Приложение 8).
7. Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Приложение 3).
8. Продолжительность жизни 3 месяца.

9. Пациентка женского пола имеет право на участие, если применимо хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного потенциала (WOCBP), как определено в Приложении 4 ИЛИ
   2. WOCBP, который согласен следовать рекомендациям по контрацепции, указанным в Приложении 4, в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после инфузии клеток TROP2-CAR-NK.

   Пациентки женского пола, которые забеременели или подозревают беременность, должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Пациентки женского пола, которые забеременели, будут исключены из исследования.

10. Пациенты мужского пола должны согласиться следовать рекомендациям по контрацепции, указанным в Приложении 4, в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после инфузии клеток TROP2-CAR-NK. Пациенты мужского пола, ставшие отцом ребенка или подозревающие, что они стали отцом ребенка, должны немедленно сообщить об этом своему врачу.
11. У WOCBP должен быть отрицательный результат теста на беременность в моче в течение 72 часов до начала лимфодеплетирующей химиотерапии. Если у WOCBP есть тест на беременность в моче, отрицательный результат которого не может быть подтвержден, потребуется тест на беременность в сыворотке крови (бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]).
12. У пациентов должно быть измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 (Приложение 5).

13. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже, в течение 10 дней до начала лимфодеплементирующей химиотерапии:

    Таблица 1. Адекватные функции органов Лабораторные показатели Тест системной функции Лабораторные показатели Гематологический АНК ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100 000/мкл Гемоглобин ≥9,0 г/дл Почечный креатинин ИЛИ CrCl по формуле Кокрофта-Голта ≤1,5 ​​× ВГНb

    ≥45 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина >1,5 × ВГНb Печеночный общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для пациентов с метастазы в печень) Коагуляция ПВ/МНО аЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

    АЛТ = аланинаминотрансфераза; ANC = абсолютное количество нейтрофилов; аЧТВ = активированное частичное тромбопластиновое время; АСТ = аспартатаминотрансфераза; CrCl = клиренс креатинина; МНО = международное нормализованное соотношение; PT = протромбиновое время; ВГН = верхняя граница нормы.

    1. Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы в течение последних 2 недель скринингового теста. Пациенты могут получать стабильную дозу эритропоэтина (≥ примерно 3 месяцев).
    2. Креатинин сыворотки и CrCl следует интерпретировать и рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
14. Фракция выброса левого желудочка >50%.
15. Адекватный дыхательный резерв определяется как одышка 0 или 1 степени и насыщение кислородом >92% в воздухе помещения.
16. Разрешено предварительное лечение терапией, нацеленной на TROP2.
17. Готов пройти обязательный сбор крови и биопсию в соответствии с требованиями исследования.
18. Готов подписать согласие на долгосрочное наблюдение по протоколу PA17-0483.
19. Готов оставаться в пределах 2 часов езды (приблизительно в радиусе 100 миль) от места исследования в течение первых 4 недель после инфузии клеток TROP2-NK.

Критерий исключения

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не будут иметь право на участие:

1. Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 6 месяцев после инфузии клеток TROP2-CAR-NK.
2. Получал системную противоопухолевую терапию в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до начала лимфодеплетирующей химиотерапии. Для пациентов, получающих моноклональные антитела, до начала лимфодеплементирующей химиотерапии должно пройти не менее 3 недель. Пациенты, перешедшие на последующую фазу исследуемого исследования, могут участвовать в нем в течение 3 недель после приема последней дозы предыдущего исследуемого препарата.
3. Пациенты должны выздороветь от всех НЯ, вызванных предыдущим лечением, до степени ≤ 1 или исходного уровня. Пациенты с невропатией, алопецией или другими нерелевантными НЯ ≤ 2 степени могут считаться подходящими для участия по усмотрению главного исследователя (ИП)/со-ИП. Если пациенту была проведена серьезная операция, он должен был адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
4. Ранее получал лучевую терапию в течение 2 недель после начала лимфодеплементирующей химиотерапии. Пациенты должны выздороветь от всех радиационных токсичностей, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Отмывание в течение 1 недели допускается при паллиативном облучении (<2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.
5. Получил живую вакцину в течение 6 недель до инфузии TROP2-CAR-NK и в течение как минимум 24 месяцев после инфузии. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена и тифозная вакцина. Инъекционные вакцины против сезонного гриппа и COVID-19, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
6. Предыдущая терапия CAR T или NK-клетками или другая генетически модифицированная T- или NK-клеточная терапия.
7. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг суточного эквивалента преднизолона).
8. В анамнезе имеется второе злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда потенциально излечивающее лечение было завершено без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет. Требование времени не распространяется на пациентов, перенесших успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.
9. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать, если они прошли лучевую терапию, клинически стабильны и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
10. Активное аутоиммунное заболевание, потребовавшее системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Разрешена заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.).
11. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) в анамнезе, потребовавшее приема стероидов или имеющий текущий пневмонит/ИЗЛ.
12. Активная инфекция, требующая системной терапии.
13. Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Известная активная или хроническая инфекция вируса гепатита В или гепатита С.
15. Известная история активного туберкулеза (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Анамнез или текущие данные о любом состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего исследования или участие в нем не отвечает интересам пациента. мнение лечащего исследователя.
17. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований исследования.
18. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
19. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев до начала лимфодеплетирующей химиотерапии, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. ПРИМЕЧАНИЕ: допускается медикаментозная аритмия.
20. Удлинение скорректированного интервала QT по формуле Фридериции до >480 миллисекунд.
21. Пациенты с кровотечением или тромботическими нарушениями или с риском тяжелого кровотечения. К участию допускаются пациенты с известным тромбозом глубоких вен/легочной эмболией, которые получают соответствующее антикоагулянтное лечение.
22. Пациенты со стоматитом или мукозитом ≥ 3 степени тяжести на фоне предшествующей терапии.