Studie fáze 1 eskalace a expanze dávky IL15 transdukovaných NK buněk z pupečníkové krve vytvořených TROP2 CAR u pacientů s pokročilými solidními nádory (TROPIKANA)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

1. Pacienti musí být starší 18 let.
2. Pacienti musí být ochotni a schopni poskytnout informovaný souhlas.
3. Při eskalaci dávky musí mít pacienti histologicky zdokumentovaný lokálně pokročilý, neresekovatelný nebo metastatický solidní nádor, který relaboval nebo progredoval po lokální standardní léčbě, o které je známo, že prodlužuje přežití, nebo pro kterou není dostupná žádná standardní léčba, nebo takovou léčbu odmítli.
4. V kohortě 1 s expanzí dávky musí mít pacienti histologicky dokumentovaný lokálně pokročilý, neresekovatelný nebo metastatický NSCLC. Pacienti by měli dostat alespoň jednu předchozí linii terapie v pokročilém nastavení. U pacientů s metastatickým PD-L1-pozitivním onemocněním se očekává předchozí imunoterapie, pokud není kontraindikována. Pacienti s funkčními změnami (např. EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) by měli dříve dostat cílenou terapii schválenou FDA.
5. V kohortě 2 s rozšířením dávky musí mít pacienti histologicky dokumentovaný lokálně pokročilý nebo metastatický HER2-negativní/HER2-nízký karcinom prsu (IHC 0, IHC 1 nebo IHC 2+/ in situ hybridizační negativní) karcinom prsu. Pacienti by měli dostat alespoň jednu předchozí linii terapie v pokročilém nastavení. U pacientů s metastatickým TNBC, který je pozitivní na PD-L1, se očekává předchozí imunoterapie, pokud to není kontraindikováno. U pacientů s HR-pozitivním onemocněním se očekává, že již dříve dostávali inhibitor cyklin-dependentní kinázy 4/6 v metastatickém nebo adjuvantním nastavení.
6. Nádory pacientů musí vykazovat expresi TROP2 2+ nebo 3+, jak bylo stanoveno testem IHC v laboratořích MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) (klinická laboratoř nebo klinická translační jednotka; příloha 8).
7. Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (příloha 3).
8. Délka života 3 měsíce.

9. Pacientka se může zúčastnit, pokud platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 4 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů v Dodatku 4 během období studie a po dobu 6 měsíců po infuzi buněk TROP2-CAR-NK.

   Pacientky, které otěhotní nebo mají podezření na těhotenství, musí okamžitě informovat svého lékaře. Pacientky, které otěhotní, budou ze studie vyřazeny.

10. Mužští pacienti musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních pokynů v Dodatku 4 během období léčby ve studii a po dobu 6 měsíců po infuzi buněk TROP2-CAR-NK. Pacienti mužského pohlaví, kteří zplodili dítě nebo mají podezření, že zplodili dítě, musí okamžitě informovat svého lékaře.
11. WOCBP musí mít negativní těhotenský test z moči do 72 hodin před zahájením lymfodepleční chemoterapie. Pokud má WOCBP těhotenský test z moči, který nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]).
12. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 (příloha 5).

13. Pacienti musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, během 10 dnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie:

    Stůl 1. Adekvátní hodnoty orgánových funkcí Laboratorní hodnoty Test systémové funkce Laboratorní hodnota Hematologické ANC ≥1500/µL Krevní destičky ≥100 000/µL Hemoglobin ≥9,0 g/dLa Renální kreatinin NEBO CrCl podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≤1,5 ​​× ULNb

    ≥45 ml/min pro pacienty s kreatininem >1,5 × ULNb Jaterní Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu >1,5 × ULN AST a ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pro pacienty jaterní metastázy) Koagulace PT/INR aPTT ≤1,5 ​​× ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

    ALT=alaninaminotransferáza; ANC = absolutní počet neutrofilů; aPTT = aktivovaný parciální tromboplastinový čas; AST=aspartátaminotransferáza; CrCl = clearance kreatininu; INR = mezinárodní normalizovaný poměr; PT=protrombinový čas; ULN=horní hranice normálu.

    1. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez balené transfuze červených krvinek během posledních 2 týdnů od screeningového testu. Pacienti mohou být na stabilní dávce erytropoetinu (≥ přibližně 3 měsíce).
    2. Sérový kreatinin a CrCl by měly být interpretovány a vypočteny podle institucionálního standardu.
14. Ejekční frakce levé komory >50 %.
15. Přiměřená respirační rezerva definovaná jako dušnost stupně 0 nebo 1 a nasycený kyslík > 92 % ve vzduchu v místnosti.
16. Předchozí léčba terapií cílenou na TROP2 bude povolena.
17. Ochota podstoupit povinné odběry krve a biopsie podle požadavků studie.
18. Ochoten podepsat souhlas s dlouhodobým sledováním protokolu PA17-0483.
19. Ochota zůstat v okruhu 2 hodin jízdy (přibližně 100 mil) od místa studie během prvních 4 týdnů po infuzi buněk TROP2-NK.

Kritéria vyloučení

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nebudou způsobilí:

1. Těhotné, kojící nebo očekávané početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 6 měsíců po infuzi buněk TROP2-CAR-NK.
2. Podstoupil systémovou protinádorovou léčbu během 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením lymfodepleční chemoterapie. U pacientů léčených monoklonálními protilátkami musí před zahájením lymfodepleční chemoterapie uplynout alespoň 3 týdny. Pacienti, kteří vstoupili do fáze následného sledování hodnocené studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 3 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
3. Pacienti se museli zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně, alopecií nebo jinými nerelevantními AE mohou být považováni za způsobilé podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI)/ko-PI. Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením lymfodepleční chemoterapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
4. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie. Pacienti se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
5. Dostal živou vakcínu během 6 týdnů před infuzí TROP2-CAR-NK a po dobu nejméně 24 měsíců po infuzi. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin a vakcína proti tyfu. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce a COVID-19 jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
6. Předchozí CAR T nebo NK buněčná terapie nebo jiná geneticky modifikovaná T nebo NK buněčná terapie.
7. Má diagnózu imunodeficience nebo chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně).
8. Anamnéza druhé malignity, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let. Časová náročnost se nevztahuje na pacienty, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního hrdla nebo jiného in situ karcinomu.
9. Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit, pokud dokončili radiační terapii, jsou klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením do studie.
10. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) je povolena.
11. Anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/ILD.
12. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
13. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
14. Známá aktivní nebo chronická infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
15. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
19. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců před zahájením lymfodepleční chemoterapie, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou. POZNÁMKA: Je povolena lékařsky kontrolovaná arytmie.
20. Prodloužení korigovaného QT intervalu pomocí Fridericiova vzorce na >480 milisekund.
21. Pacienti s krvácivými nebo trombotickými poruchami nebo s rizikem těžkého krvácení. Vhodné jsou pacienti se známou hlubokou žilní trombózou/plicní embolií, kteří jsou na vhodné antikoagulační léčbě.
22. Pacienti s anamnézou stomatitidy nebo mukositidy ≥ 3. stupně s předchozí léčbou.