Studio di fase 1 di incremento ed espansione della dose di cellule NK derivate da sangue cordonale trasdotto con IL15 ingegnerizzate con TROP2 CAR in pazienti con tumori solidi avanzati (TROPIKANA)

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l’ingresso nello studio:

1. I pazienti devono avere almeno 18 anni.
2. I pazienti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato.
3. Nell'aumento della dose, i pazienti devono avere un tumore solido localmente avanzato, non resecabile o metastatico documentato istologicamente che ha avuto recidiva o è progredito dopo trattamenti standard locali noti per prolungare la sopravvivenza, o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard, o hanno rifiutato tale terapia.
4. Nella Coorte 1 di espansione della dose, i pazienti devono avere un NSCLC localmente avanzato, non resecabile o metastatico documentato istologicamente. I pazienti dovrebbero aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia in ambito avanzato. Ci si aspetta che i pazienti con malattia metastatica PD-L1 positiva ricevano una precedente immunoterapia a meno che non sia controindicata. I pazienti con alterazioni attuabili (ad esempio EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) avrebbero dovuto ricevere in precedenza una terapia mirata approvata dalla FDA.
5. Nella Coorte 2 di espansione della dose, le pazienti devono avere un carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico con HER2 negativo/HER2 basso documentato all'istologia (IHC 0, IHC 1 o IHC 2+/ibridazione in situ negativa). I pazienti dovrebbero aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia in ambito avanzato. Ci si aspetta che i pazienti con TNBC metastatico positivo per PD-L1 ricevano una precedente immunoterapia a meno che non sia controindicata. Ci si aspetta che i pazienti con malattia HR-positiva abbiano ricevuto in precedenza un inibitore della chinasi 4/6 ciclina-dipendente nel contesto metastatico o adiuvante.
6. I tumori dei pazienti devono dimostrare un'espressione di TROP2 pari a 2+ o 3+ come determinato dal test IHC presso i laboratori MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) (Clinical Lab o Clinical Translational Unit; Appendice 8).
7. I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 (Appendice 3).
8. Aspettativa di vita 3 mesi.

9. Una paziente può partecipare se si verifica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nell'Appendice 4 OR
   2. Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 4 durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'infusione di cellule TROP2-CAR-NK.

   Le pazienti di sesso femminile che rimangono incinte o sospettano una gravidanza devono informare immediatamente il proprio medico. Le pazienti di sesso femminile che rimangono incinte verranno sospese dallo studio.

10. I pazienti di sesso maschile devono accettare di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 4 durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'infusione di cellule TROP2-CAR-NK. I pazienti di sesso maschile che sono padri o sospettano di aver avuto un figlio devono informare immediatamente il proprio medico.
11. Le donne WOCBP devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. Se una WOCBP ha un test di gravidanza sulle urine che non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero (gonadotropina corionica beta-umana [β-hCG]).
12. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 (Appendice 5).

13. I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito di seguito entro 10 giorni prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva:

    Tabella 1. Funzione organica adeguata Valori di laboratorio Test di funzionalità sistemica Valore di laboratorio ANC ematologico ≥1500/μL Piastrine ≥100.000/μL Emoglobina ≥9,0 g/dLa Creatinina renale OR CrCl secondo la formula di Cockcroft-Gault ≤1,5 ​​× ULNb

    ≥45 mL/min per pazienti con creatinina >1,5 × ULNb Bilirubina totale epatica ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN AST e ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche) Coagulazione PT/INR aPTT ≤1,5 ​​× ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o l'aPTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

    ALT=alanina aminotransferasi; ANC=conta assoluta dei neutrofili; aPTT=tempo di tromboplastina parziale attivata; AST=aspartato aminotransferasi; CrCl=clearance della creatinina; INR=rapporto internazionale normalizzato; PT=tempo di protrombina; ULN=limite superiore della norma.

    1. I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati entro le ultime 2 settimane dal test di screening. I pazienti possono assumere una dose stabile di eritropoietina (≥ circa 3 mesi).
    2. La creatinina sierica e la CrCl devono essere interpretate e calcolate secondo lo standard istituzionale.
14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra >50%.
15. Riserva respiratoria adeguata definita come dispnea di grado 0 o 1 e ossigeno saturo >92% nell'aria ambiente.
16. Sarà consentito un trattamento precedente con terapia mirata a TROP2.
17. Disponibilità a sottoporsi a prelievi di sangue e biopsie obbligatori come richiesto dallo studio.
18. Disposto a firmare il consenso per il follow-up a lungo termine sul protocollo PA17-0483.
19. Disponibilità a rimanere entro un raggio di 2 ore (circa 100 miglia) dal sito di studio durante le prime 4 settimane dopo l'infusione di cellule TROP2-NK.

Criteri di esclusione

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei:

1. Donne incinte, in allattamento o in attesa di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'infusione di cellule TROP2-CAR-NK.
2. Ha ricevuto una terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve, prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. Per i pazienti trattati con anticorpi monoclonali, devono essere trascorse almeno 3 settimane prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. I pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 3 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
3. I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie fino a ≤ Grado 1 o al basale. I pazienti con neuropatia, alopecia o altri eventi avversi non rilevanti di grado ≤ 2 possono essere ritenuti idonei a discrezione dello sperimentatore principale (PI)/co-PI. Se un paziente ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva.
4. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per malattie non del sistema nervoso centrale.
5. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 6 settimane prima dell'infusione di TROP2-CAR-NK e per almeno 24 mesi dopo l'infusione. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin e vaccino contro il tifo. I vaccini iniettabili contro l’influenza stagionale e il COVID-19 sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
6. Precedente terapia con cellule CAR T o NK o altra terapia con cellule T o NK geneticamente modificate.
7. Ha una diagnosi di immunodeficienza o riceve una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di equivalente prednisone).
8. Storia di un secondo tumore maligno, a meno che un trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni. Il requisito di tempo non si applica ai pazienti che sono stati sottoposti con successo a resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del cancro superficiale della vescica, del cancro della cervice in situ o di altri tumori in situ.
9. Metastasi attive note al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare se hanno completato la radioterapia, sono clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
10. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (ad esempio tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).
11. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/ILD in corso.
12. Infezione attiva che richiede terapia sistemica.
13. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
14. Infezione nota da virus dell'epatite B attiva o cronica o dell'epatite C.
15. Anamnesi nota di tubercolosi attiva (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel miglior interesse del paziente partecipare allo studio parere dello sperimentatore curante.
17. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
18. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
19. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa nei 12 mesi precedenti l'inizio della chemioterapia linfodepletiva, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, evento cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. NOTA: l'aritmia controllata dal medico sarebbe consentita.
20. Prolungamento dell'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia a >480 millisecondi.
21. Pazienti con disturbi emorragici o trombotici o a rischio di emorragia grave. Sono idonei i pazienti con nota trombosi venosa profonda/embolia polmonare sottoposti a trattamento anticoagulante appropriato.
22. Pazienti con storia di stomatite o mucosite di grado ≥ 3 con precedente terapia.