Vaiheen 1 annoksen eskalaatio- ja laajennustutkimus TROP2 CAR -tekniikalla kehitetyistä IL15-transdusoiduista napanuoraverestä peräisin olevista NK-soluista potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia (TROPIKANA)

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä seuraavat tutkimukseen pääsyn kriteerit:

1. Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
2. Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä antamaan tietoon perustuva suostumus.
3. Annosta korotettaessa potilailla on oltava histologisesti dokumentoitu paikallisesti pitkälle edennyt, leikkauskelvoton tai metastaattinen kiinteä kasvain, joka on uusiutunut tai edennyt sellaisten paikallisten standardihoitojen jälkeen, joiden tiedetään pidentävän eloonjäämistä, tai joille ei ole saatavilla standardihoitoa tai jotka ovat kieltäytyneet tällaisesta hoidosta.
4. Annoslaajennuskohortissa 1 potilailla on oltava histologisesti dokumentoitu paikallisesti pitkälle edennyt, leikkauskelvoton tai metastaattinen NSCLC. Potilaiden olisi pitänyt saada vähintään yksi aikaisempi hoitosarja edistyneessä tilassa. Potilaiden, joilla on metastaattinen PD-L1-positiivinen sairaus, odotetaan saavan aiempaa immunoterapiaa, ellei se ole vasta-aiheista. Potilaiden, joilla on toteutettavissa olevia muutoksia (esim. EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK), on pitänyt saada FDA:n hyväksymä kohdennettu hoito etukäteen.
5. Annoslaajennuskohortissa 2 potilailla on oltava histologisesti dokumentoitu paikallisesti edennyt tai metastaattinen HER2-negatiivinen/matala HER2-rintasyöpä (IHC 0, IHC 1 tai IHC 2+/ in situ -hybridisaationegatiivinen) rintasyöpä. Potilaiden olisi pitänyt saada vähintään yksi aikaisempi hoitosarja edistyneessä tilassa. Potilaiden, joilla on metastaattinen TNBC, joka on PD-L1-positiivinen, odotetaan saavan aiempaa immunoterapiaa, ellei se ole vasta-aiheista. Potilaiden, joilla on HR-positiivinen sairaus, odotetaan saaneen aiemmin sykliiniriippuvaista kinaasi 4/6 -estäjää metastaattisena tai adjuvanttihoitona.
6. Potilaan kasvainten on osoitettava TROP2-ilmentymistä 2+ tai 3+ määritettynä IHC-testillä MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) -laboratorioissa (Clinical Lab tai Clinical Translational Unit; liite 8).
7. Potilaiden tulee olla Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytason 0 tai 1 (Liite 3).
8. Elinajanodote 3 kuukautta.

9. Naispotilas on oikeutettu osallistumaan, jos vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   1. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 4 on määritelty TAI
   2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteessä 4 olevia ehkäisyohjeita tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan TROP2-CAR-NK-soluinfuusion jälkeen.

   Naispotilaiden, jotka tulevat raskaaksi tai epäilevät raskautta, on ilmoitettava asiasta välittömästi lääkärille. Naispotilaat, jotka tulevat raskaaksi, poistetaan tutkimuksesta.

10. Miespotilaiden on suostuttava noudattamaan liitteessä 4 olevia ehkäisyohjeita tutkimushoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan TROP2-CAR-NK-soluinfuusion jälkeen. Miespotilaiden, jotka saavat lapsen tai epäilevät synnyttäneensä lapsen, on välittömästi ilmoitettava asiasta lääkärille.
11. WOCBP:llä on oltava negatiivinen virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen lymfodepletoivan kemoterapian aloittamista. Jos WOCBP:ssä on virtsan raskaustesti, jota ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumi (beeta-ihmisen koriongonadotropiini [β-hCG]) -raskaustesti.
12. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) v1.1 (Liite 5) mukaisesti.

13. Potilailla on oltava riittävä elinten toiminta alla määritellyllä tavalla 10 päivän kuluessa ennen lymfodepletoivan kemoterapian aloittamista:

    Pöytä 1. Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot Systeemisten toimintojen testin laboratorioarvo Hematologinen ANC ≥1500/µL Verihiutaleet ≥100 000/µL Hemoglobiini ≥9,0 g/dLa Munuaisten kreatiniini TAI CrCl Cockcroft-Gault-kaavan mukaan 5 × ≤b1

    ≥45 ml/min potilailla, joiden kreatiniini > 1,5 × ULNb Maksan kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiiniarvot > 1,5 × ULN AST ja ALAT ≤ 2,5 × ULN (≤5 × ULN potilailla) maksametastaasit) Koagulaatio PT/INR aPTT ≤1,5 ​​× ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella

    ALT = alaniiniaminotransferaasi; ANC = absoluuttinen neutrofiilien määrä; aPTT = aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika; AST = aspartaattiaminotransferaasi; CrCl = kreatiniinipuhdistuma; INR = kansainvälinen normalisoitu suhde; PT = protrombiiniaika; ULN = normaalin yläraja.

    1. Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen siirtoa viimeisen 2 viikon aikana seulontatestistä. Potilaat voivat saada vakaata erytropoietiiniannosta (≥ noin 3 kuukautta).
    2. Seerumin kreatiniini- ja CrCl-arvot tulee tulkita ja laskea laitosstandardien mukaan.
14. Vasemman kammion ejektiofraktio >50 %.
15. Riittävä hengitysreservi määritellään hengenahdistukseksi asteen 0 tai 1 ja tyydyttyneen hapen yli 92 % huoneilmasta.
16. Aiempi hoito TROP2-kohdennettulla hoidolla on sallittu.
17. Valmis ottamaan pakolliset verinäytteet ja biopsiat tutkimuksen edellyttämällä tavalla.
18. Halukas allekirjoittamaan suostumuksen protokollan PA17-0483 pitkäaikaista seurantaa varten.
19. Halukas pysymään 2 tunnin ajomatkan sisällä (noin 100 mailin säteellä) tutkimuspaikasta ensimmäisten 4 viikon aikana TROP2-NK-soluinfuusion jälkeen.

Poissulkemiskriteerit

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole tukikelpoisia:

1. Raskaana oleva, imettävä tai raskautta odottava tutkimus ennustetun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 6 kuukauden ajan TROP2-CAR-NK-soluinfuusion jälkeen.
2. Hän on saanut systeemistä syöpähoitoa 2 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamista. Monoklonaalisilla vasta-aineilla hoidetuilla potilailla vähintään 3 viikkoa on oltava kulunut ennen lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamista. Tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen tulleet potilaat voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 3 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.
3. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon. Potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, hiustenlähtö tai muita ei-olennaisia ​​haittavaikutuksia, voidaan katsoa kelpoisiksi päätutkijan (PI) tai rinnakkaisten PI:iden harkinnan mukaan. Jos potilaalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamista.
4. Hän on saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamisesta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
5. Hän on saanut elävän rokotteen 6 viikon sisällä ennen TROP2-CAR-NK-infuusiota ja vähintään 24 kuukauden ajan infuusion jälkeen. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin ja lavantautirokote. Kausi-influenssa- ja COVID-19-rokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
6. Aiempi CAR T- tai NK-soluhoito tai muu geneettisesti muunneltu T- tai NK-soluhoito.
7. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksina, jotka ylittävät 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä).
8. Aiemmin toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 2 vuoteen. Aikavaatimus ei koske potilaita, joille on tehty ihon tyvisolusyövän, ihon okasolusyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ syöpien lopullisesti resektio.
9. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat saaneet sädehoidon loppuun, ovat kliinisesti vakaat ja ilman steroidihoitoa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
10. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) on sallittu.
11. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen keuhkotulehdus/ILD.
12. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
13. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
14. Tunnettu aktiivinen tai krooninen hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio.
15. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide.
17. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
18. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
19. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 12 kuukauden sisällä ennen lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamista, mukaan lukien New York Heart Associationin luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverisuonitapahtuma tai sydämen rytmihäiriö, joka liittyy hemodynaamiseen epävakauteen. HUOMAA: Lääketieteellisesti kontrolloitu rytmihäiriö sallitaan.
20. Korjatun QT-ajan pidentäminen Friderician kaavalla > 480 millisekuntiin.
21. Potilaat, joilla on verenvuoto- tai tromboottisia häiriöitä tai joilla on vakavan verenvuodon riski. Potilaat, joilla on tunnettu syvä laskimotromboosi/keuhkoembolia ja jotka saavat asianmukaista antikoagulaatiohoitoa, ovat kelvollisia.
22. Potilaat, joilla on ollut ≥ asteen 3 stomatiitti tai mukosiitti ja jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa.