Estudio de fase 1 de aumento y expansión de dosis de células NK derivadas de sangre del cordón umbilical transducidas con IL15 diseñadas con TROP2 CAR en pacientes con tumores sólidos avanzados (TROPIKANA)

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

1. Los pacientes deben tener 18 años o más.
2. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado.
3. En el aumento de dosis, los pacientes deben tener un tumor sólido localmente avanzado, irresecable o metastásico documentado histológicamente que haya recaído o haya progresado después de tratamientos estándar locales que se sabe que prolongan la supervivencia, o para los cuales no hay un tratamiento estándar disponible, o rechazaron dicha terapia.
4. En la cohorte 1 de expansión de dosis, los pacientes deben tener NSCLC localmente avanzado, irresecable o metastásico documentado histológicamente. Los pacientes deberían haber recibido al menos una línea de terapia previa en el entorno avanzado. Se espera que los pacientes con enfermedad metastásica PD-L1 positiva reciban inmunoterapia previa a menos que esté contraindicado. Los pacientes con alteraciones procesables (p. ej., EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) deberían haber recibido previamente una terapia dirigida aprobada por la FDA.
5. En la cohorte 2 de expansión de dosis, los pacientes deben tener una histología documentada de cáncer de mama HER2 negativo/HER2 bajo localmente avanzado o metastásico (IHC 0, IHC 1 o IHC 2+/hibridación in situ negativa). Los pacientes deberían haber recibido al menos una línea de terapia previa en el entorno avanzado. Se espera que los pacientes con TNBC metastásico positivo para PD-L1 reciban inmunoterapia previa, a menos que esté contraindicado. Se espera que los pacientes con enfermedad HR positiva hayan recibido previamente un inhibidor de la quinasa 4/6 dependiente de ciclina en el entorno metastásico o adyuvante.
6. Los tumores de los pacientes deben demostrar una expresión de TROP2 de 2+ o 3+ según lo determinado por la prueba IHC en los Laboratorios de Mejoras del Laboratorio Clínico (CLIA) del MDACC (laboratorio clínico o unidad clínica traslacional; Apéndice 8).
7. Los pacientes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice 3).
8. Esperanza de vida 3 meses.

9. Una paciente es elegible para participar si se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) según se define en el Apéndice 4 O
   2. Un WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 4 durante el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la infusión de células TROP2-CAR-NK.

   Las pacientes que queden embarazadas o sospechen de embarazo deben notificarlo inmediatamente a su médico. Las pacientes femeninas que queden embarazadas serán retiradas del estudio.

10. Los pacientes masculinos deben aceptar seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 4 durante el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la infusión de células TROP2-CAR-NK. Los pacientes varones que sean padres de un hijo o sospechen que han sido padres de un hijo deben notificarlo inmediatamente a su médico.
11. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la quimioterapia linfodeplectora. Si un WOCBP tiene una prueba de embarazo en orina que no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]).
12. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 (Apéndice 5).

13. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada como se define a continuación dentro de los 10 días anteriores al inicio de la quimioterapia linfodeplectora:

    Tabla 1. Función orgánica adecuada Valores de laboratorio Prueba de función sistémica Valor de laboratorio RAN hematológico ≥1500/μL Plaquetas ≥100,000/μL Hemoglobina ≥9.0 g/dLa Creatinina renal O CrCl según la fórmula de Cockcroft-Gault ≤1.5 × LSNb

    ≥45 ml/min para pacientes con creatinina >1,5 × LSNb Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN AST y ALT ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas) Coagulación PT/INR aPTT ≤1,5 ​​× LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

    ALT=alanina aminotransferasa; RAN = recuento absoluto de neutrófilos; aPTT=tiempo de tromboplastina parcial activada; AST = aspartato aminotransferasa; CrCl=aclaramiento de creatinina; INR=razón normalizada internacional; PT=tiempo de protrombina; LSN = límite superior de lo normal.

    1. Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos en las últimas 2 semanas posteriores a la prueba de detección. Los pacientes pueden estar recibiendo una dosis estable de eritropoyetina (≥ aproximadamente 3 meses).
    2. La creatinina sérica y el CrCl deben interpretarse y calcularse según el estándar institucional.
14. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >50%.
15. Reserva respiratoria adecuada definida como disnea Grado 0 o 1 y oxígeno saturado >92% en aire ambiente.
16. Se permitirá el tratamiento previo con terapia dirigida a TROP2.
17. Estar dispuesto a someterse a extracciones de sangre y biopsias obligatorias según lo requiera el estudio.
18. Dispuesto a firmar consentimiento para seguimiento a largo plazo según el protocolo PA17-0483.
19. Estar dispuesto a permanecer dentro de un radio de 2 horas (aproximadamente 100 millas) del sitio del estudio durante las primeras 4 semanas después de la infusión de células TROP2-NK.

Criterio de exclusión

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán elegibles:

1. Embarazada, amamantando o esperando concebir dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 6 meses después de la infusión de células TROP2-CAR-NK.
2. Ha recibido terapia anticancerígena sistémica dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del inicio de la quimioterapia linfodeplectora. Para los pacientes tratados con anticuerpos monoclonales, deben haber transcurrido al menos 3 semanas antes del inicio de la quimioterapia linfodeplectora. Los pacientes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación podrán participar siempre y cuando hayan transcurrido 3 semanas desde la última dosis del agente en investigación anterior.
3. Los pacientes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al valor inicial. Los pacientes con neuropatía ≤ Grado 2, alopecia u otros EA no relevantes pueden considerarse elegibles a discreción del investigador principal (PI)/co-PI. Si un paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes del inicio de la quimioterapia linfodeplectora.
4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la quimioterapia linfodeplectora. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC.
5. Ha recibido una vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores a la infusión de TROP2-CAR-NK y durante al menos 24 meses después de la infusión. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional y el COVID-19 generalmente son vacunas con virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
6. Tratamiento previo con células CAR T o NK u otra terapia con células T o NK genéticamente modificadas.
7. Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia o recibe tratamiento crónico con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona).
8. Historia de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años. El requisito de tiempo no se aplica a pacientes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ.
9. Metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar si completaron la radioterapia, están clínicamente estables y no requieren tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes de la inscripción al estudio.
10. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).
11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que requirió esteroides o tiene neumonitis/EPI actual.
12. Infección activa que requiere terapia sistémica.
13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
14. Infección conocida por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C, activa o crónica.
15. Historia conocida de tuberculosis activa (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o que no sea lo mejor para el paciente participar en el opinión del investigador tratante.
17. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio.
18. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
19. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses anteriores al inicio de la quimioterapia linfodeplectora, incluida insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, evento cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. NOTA: Se permitiría la arritmia controlada médicamente.
20. Prolongación del intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia a >480 milisegundos.
21. Pacientes con trastornos hemorrágicos o trombóticos o con riesgo de hemorragia grave. Son elegibles los pacientes con trombosis venosa profunda/embolia pulmonar conocida que estén recibiendo un tratamiento anticoagulante adecuado.
22. Pacientes con antecedentes de estomatitis o mucositis ≥ Grado 3 con terapia previa.