Fase 1 dosisescalatie- en uitbreidingsstudie van TROP2 CAR-engineered IL15-getransduceerde uit navelstrengbloed afgeleide NK-cellen bij patiënten met gevorderde solide tumoren (TROPIKANA)

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen om deel te nemen aan het onderzoek:

1. Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn.
2. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven.
3. Bij de dosisescalatie moeten patiënten een histologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde, niet-reseceerbare of gemetastaseerde solide tumor hebben die is teruggevallen of verergerd na lokale standaardbehandelingen waarvan bekend is dat ze de overleving verlengen, of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is, of die een dergelijke therapie hebben geweigerd.
4. In dosisexpansiecohort 1 moeten patiënten histologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd NSCLC hebben. Patiënten moeten ten minste één eerdere therapielijn in de geavanceerde setting hebben gekregen. Van patiënten met gemetastaseerde PD-L1-positieve ziekte wordt verwacht dat zij eerder immunotherapie hebben ondergaan, tenzij dit gecontra-indiceerd is. Patiënten met bruikbare veranderingen (bijv. EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) moeten vooraf door de FDA goedgekeurde gerichte therapie hebben gekregen.
5. In dosisexpansiecohort 2 moeten patiënten histologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2-negatieve/HER2-lage borstkanker (IHC 0, IHC 1 of IHC 2+/in situ hybridisatie-negatieve) borstkanker hebben. Patiënten moeten ten minste één eerdere therapielijn in de geavanceerde setting hebben gekregen. Van patiënten met gemetastaseerde TNBC die PD-L1-positief is, wordt verwacht dat zij eerder immunotherapie hebben ondergaan, tenzij dit gecontra-indiceerd is. Van patiënten met HR-positieve ziekte wordt verwacht dat zij eerder een cycline-afhankelijke kinase 4/6-remmer hebben gekregen in de gemetastaseerde of adjuvante setting.
6. Patiënttumoren moeten TROP2-expressie van 2+ of 3+ vertonen, zoals bepaald door de IHC-test in de MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) Laboratories (klinisch laboratorium of klinische translationele eenheid; bijlage 8).
7. Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 of 1 hebben (bijlage 3).
8. Levensverwachting 3 maanden.

9. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 4 OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen in bijlage 4 te volgen tijdens de behandelperiode van het onderzoek en gedurende 6 maanden na TROP2-CAR-NK-celinfusie.

   Vrouwelijke patiënten die zwanger worden of een zwangerschap vermoeden, moeten hun arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Vrouwelijke patiënten die zwanger worden, worden van de studie gehaald.

10. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen de anticonceptierichtlijnen in bijlage 4 te volgen tijdens de behandelperiode van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de TROP2-CAR-NK-celinfusie. Mannelijke patiënten die een kind verwekken of vermoeden dat zij een kind hebben verwekt, moeten hun arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
11. WOCBP moet binnen 72 uur vóór aanvang van de lymfodendepleterende chemotherapie een negatieve urinezwangerschapstest ondergaan. Als een WOCBP een urinezwangerschapstest heeft waarvan niet kan worden bevestigd dat deze negatief is, is een serumzwangerschapstest (bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) vereist.
12. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (bijlage 5).

13. Patiënten moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de lymfodendepleterende chemotherapie een adequate orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    Tafel 1. Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden Systemische functietest Laboratoriumwaarde Hematologische ANC ≥1500/μL Bloedplaatjes ≥100.000/μL Hemoglobine ≥9,0 g/dLa Niercreatinine OF CrCl volgens Cockcroft-Gault-formule ≤1,5 ​​× ULNb

    ≥45 ml/min voor patiënten met creatinine >1,5 x ULNb Hepatisch Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden >1,5 x ULN AST en ALAT ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN voor patiënten met levermetastasen) Coagulatie PT/INR aPTT ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia

    ALT=alanineaminotransferase; ANC=absoluut aantal neutrofielen; aPTT=geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd; AST=aspartaataminotransferase; CrCl=creatinineklaring; INR=internationaal genormaliseerde ratio; PT=protrombinetijd; ULN=bovengrens van normaal.

    1. Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie van rode bloedcellen binnen de laatste 2 weken na de screeningstest. Patiënten kunnen een stabiele dosis erytropoëtine gebruiken (≥ ongeveer 3 maanden).
    2. Serumcreatinine en CrCl moeten worden geïnterpreteerd en berekend volgens institutionele standaard.
14. Linkerventrikel-ejectiefractie >50%.
15. Adequate ademhalingsreserve gedefinieerd als kortademigheid graad 0 of 1 en verzadigde zuurstof >92% in de kamerlucht.
16. Voorafgaande behandeling met op TROP2 gerichte therapie is toegestaan.
17. Bereid om verplichte bloedafnames en biopsieën te ondergaan zoals vereist door het onderzoek.
18. Bereid om toestemming te ondertekenen voor langdurige follow-up van protocol PA17-0483.
19. Bereid om binnen een straal van 2 uur (een straal van ongeveer 160 km) van de onderzoekslocatie te blijven gedurende de eerste 4 weken na de TROP2-NK-celinfusie.

Uitsluitingscriteria

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking:

1. Zwanger, borstvoeding gevend of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na TROP2-CAR-NK-celinfusie.
2. Heeft een systemische antikankertherapie gekregen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee korter is, voorafgaand aan de start van lymfodepleterende chemotherapie. Bij patiënten die met monoklonale antilichamen worden behandeld, moeten er ten minste 3 weken zijn verstreken vóór aanvang van de chemotherapie die lymfocytendepletie veroorzaakt. Patiënten die zich in de vervolgfase van een onderzoeksstudie bevinden, mogen deelnemen zolang het 3 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is.
3. Patiënten moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ graad 1 of baseline. Patiënten met neuropathie, alopecia of andere niet-relevante bijwerkingen ≤ graad 2 kunnen, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI)/co-PI's, in aanmerking komen. Als een patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij vóór aanvang van de lymfodendepleterende chemotherapie voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie.
4. Heeft eerder radiotherapie gekregen binnen 2 weken na aanvang van de lymfodendepleterende chemotherapie. Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij niet-CZS-aandoeningen.
5. Heeft binnen 6 weken voorafgaand aan de TROP2-CAR-NK-infusie en gedurende ten minste 24 maanden na de infusie een levend vaccin ontvangen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin en tyfusvaccin. Seizoensgriep- en COVID-19-vaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
6. Eerdere CAR T- of NK-celtherapie of andere genetisch gemodificeerde T- of NK-celtherapie.
7. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt een chronische systemische behandeling met steroïden (in doses hoger dan 10 mg prednison-equivalent per dag).
8. Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling is afgerond zonder aanwijzingen voor maligniteit gedurende 2 jaar. De tijdseis geldt niet voor patiënten die een succesvolle definitieve resectie van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers hebben ondergaan.
9. Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen als ze de radiotherapie hebben voltooid, klinisch stabiel zijn en gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek geen behandeling met steroïden nodig hebben.
10. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is toegestaan.
11. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis/ILD heeft.
12. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
13. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
14. Bekende actieve of chronische hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie.
15. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Geschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de patiënt zou zijn om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
17. Bekende psychiatrische stoornissen of middelenmisbruikstoornissen die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
18. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.
19. Klinisch significante hart- en vaatziekten binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van lymfodendepleterende chemotherapie, waaronder congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV, instabiele angina, myocardinfarct, cerebrovasculaire voorvallen of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit. OPMERKING: medisch gecontroleerde aritmie zou toegestaan ​​zijn.
20. Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval met behulp van de formule van Fridericia tot> 480 milliseconden.
21. Patiënten met bloedingen of trombotische aandoeningen of die risico lopen op ernstige bloedingen. Patiënten met een bekende diepe veneuze trombose/longembolie die een geschikte antistollingsbehandeling ondergaan, komen in aanmerking.
22. Patiënten met een voorgeschiedenis van stomatitis of mucositis ≥ graad 3 die eerder behandeld zijn.