Fas 1 dosupptrappning och expansionsstudie av TROP2 CAR-konstruerade IL15-transducerade NK-celler från navelsträngsblod hos patienter med avancerade solida tumörer (TROPIKANA)

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla följande kriterier för att få delta i studien:

1. Patienter måste vara 18 år eller äldre.
2. Patienter måste vara villiga och kunna ge informerat samtycke.
3. Vid dosökningen måste patienter ha histologiskt dokumenterade lokalt avancerade, icke-opererbara eller metastaserande solida tumörer som har återfallit eller utvecklats efter lokala standardbehandlingar som är kända för att förlänga överlevnaden, eller för vilka ingen standardbehandling är tillgänglig, eller vägrat sådan behandling.
4. I dosexpansion kohort 1 måste patienter ha histologiskt dokumenterad lokalt avancerad, icke-opererbar eller metastaserande NSCLC. Patienter bör ha fått minst en tidigare behandlingslinje i den avancerade miljön. Patienter med metastaserad PD-L1-positiv sjukdom förväntas ha tidigare immunterapi om det inte är kontraindicerat. Patienter med handlingsbara förändringar (t.ex. EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) bör ha fått tidigare FDA-godkänd riktad behandling.
5. I dosexpansion Kohort 2 måste patienter ha histologisk dokumenterad lokalt avancerad eller metastaserad HER2-negativ/HER2-låg bröstcancer (IHC 0, IHC 1 eller IHC 2+/ in situ hybridiseringsnegativ) bröstcancer. Patienter bör ha fått minst en tidigare behandlingslinje i den avancerade miljön. Patienter med metastaserande TNBC som är PD-L1-positiv förväntas ha tidigare immunterapi om det inte är kontraindicerat. Patienter med HR-positiv sjukdom förväntas ha erhållit en tidigare cyklinberoende kinas 4/6-hämmare i metastaserande eller adjuvant miljö.
6. Patienttumörer måste visa TROP2-uttryck av 2+ eller 3+ enligt IHC-test vid MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) Laboratories (Clinical Lab eller Clinical Translational Unit; Appendix 8).
7. Patienterna måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 (bilaga 3).
8. Förväntad livslängd 3 månader.

9. En kvinnlig patient är berättigad att delta om minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 4 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsriktlinjerna i bilaga 4 under studiens behandlingsperiod och i 6 månader efter TROP2-CAR-NK cellinfusion.

   Kvinnliga patienter som blir gravida eller misstänker graviditet måste omedelbart meddela sin läkare. Kvinnliga patienter som blir gravida kommer att tas bort från studien.

10. Manliga patienter måste gå med på att följa preventivmedelsriktlinjerna i bilaga 4 under studiens behandlingsperiod och i 6 månader efter TROP2-CAR-NK-cellinfusion. Manliga patienter som skaffar barn eller misstänker att de har fött barn ska omedelbart meddela sin läkare.
11. WOCBP måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 72 timmar före starten av lymfodpletande kemoterapi. Om en WOCBP har ett uringraviditetstest som inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serum (beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]) graviditetstest att krävas.
12. Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Bilaga 5).

13. Patienter måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan inom 10 dagar före starten av lymfodpletande kemoterapi:

    Bord 1. Tillräcklig organfunktion Laboratorievärden Systemisk funktionstest Laboratorievärde Hematologisk ANC ≥1500/µL Trombocyter ≥100 000/µL Hemoglobin ≥9,0 g/dLa Njurkreatinin ELLER CrCl enligt Cockcroft-Gault formel ≤1b.

    ≥45 ml/min för patienter med kreatinin >1,5 × ULNb Hepatisk totalbilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN ASAT och ALT ≤2,5 × ULN (≤2,5 × ULN (≤ ULN) levermetastaser) Koagulation PT/INR aPTT ≤1,5 ​​× ULN om inte patienten behandlas med antikoagulantia så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

    ALT=alaninaminotransferas; ANC=absolut neutrofilantal; aPTT = aktiverad partiell tromboplastintid; AST=aspartataminotransferas; CrCl=kreatininclearance; INR=internationellt normaliserat förhållande; PT = protrombintid; ULN=övre normalgräns.

    1. Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan packad transfusion av röda blodkroppar inom de senaste 2 veckorna efter screeningtestet. Patienter kan vara på en stabil dos av erytropoietin (≥ cirka 3 månader).
    2. Serumkreatinin och CrCl ska tolkas och beräknas enligt institutionell standard.
14. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >50%.
15. Tillräcklig andningsreserv definierad som dyspné Grad 0 eller 1 och mättat syre >92 % i rumsluft.
16. Tidigare behandling med TROP2-inriktad terapi kommer att tillåtas.
17. Villig att genomgå obligatoriska blodinsamlingar och biopsier som krävs av studien.
18. Villig att underteckna samtycke för långtidsuppföljning på protokoll PA17-0483.
19. Villig att stanna inom en 2-timmars bilresa (cirka 100 mils radie) från studieplatsen under de första 4 veckorna efter TROP2-NK-cellinfusionen.

Exklusions kriterier

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade:

1. Gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 6 månader efter TROP2-CAR-NK cellinfusion.
2. Har fått systemisk anticancerbehandling inom 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, innan lymfodpletande kemoterapi påbörjas. För patienter som behandlas med monoklonala antikroppar måste minst 3 veckor ha förflutit innan lymfodpletande kemoterapi påbörjas. Patienter som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 3 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
3. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare behandlingar till ≤ grad 1 eller baseline. Patienter med ≤ grad 2 neuropati, alopeci eller andra icke-relevanta biverkningar kan anses kvalificerade enligt huvudprövares (PI)/co-PI:er. Om en patient genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan lymfodpletande kemoterapi påbörjades.
4. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter starten av lymfodpletande kemoterapi. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
5. Har fått ett levande vaccin inom 6 veckor före TROP2-CAR-NK-infusion och i minst 24 månader efter infusion. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensa- och COVID-19-vacciner för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
6. Tidigare CAR T- eller NK-cellsbehandling eller annan genetiskt modifierad T- eller NK-cellsterapi.
7. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter).
8. En andra malignitet i anamnesen, såvida inte potentiellt kurativ behandling har avslutats utan tecken på malignitet under 2 år. Tidskravet gäller inte patienter som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer eller andra in situ cancerformer.
9. Kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta om de fullföljt strålbehandling, är kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 2 veckor före studieregistreringen.
10. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är tillåten.
11. Historik av interstitiell lungsjukdom (ILD) som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/ILD.
12. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
13. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
14. Känd aktiv eller kronisk hepatit B- eller hepatit C-virusinfektion.
15. Känd historia av aktiv tuberkulos (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i patientens bästa intresse att delta i den behandlande utredarens yttrande.
17. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
18. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
19. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader före starten av lymfodpletterande kemoterapi, inklusive New York Heart Association Klass III eller IV kronisk hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär händelse eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. OBS: medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.
20. Förlängning av korrigerat QT-intervall med Fridericias formel till >480 millisekunder.
21. Patienter med blödning eller trombotiska störningar eller risk för svåra blödningar. Patienter med känd djup ventrombos/lungemboli som får lämplig antikoagulationsbehandling är berättigade.
22. Patienter med anamnes på ≥ grad 3 stomatit eller mukosit med tidigare behandling.