Phase-1-Studie zur Dosiseskalation und -erweiterung von TROP2 CAR-technisch hergestellten IL15-transduzierten NK-Zellen aus Nabelschnurblut bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (TROPIKANA)

Einschlusskriterien:

Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Studienaufnahme erfüllen:

1. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Patienten müssen bereit und in der Lage sein, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.
3. Bei der Dosissteigerung müssen die Patienten einen histologisch dokumentierten lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumor aufweisen, der nach lokalen Standardbehandlungen, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben verlängern, einen Rückfall oder eine Progression erlitten hat, oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist oder die eine solche Therapie abgelehnt haben.
4. In der Dosiserweiterungskohorte 1 müssen die Patienten einen histologisch dokumentierten lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten NSCLC aufweisen. Die Patienten sollten zuvor mindestens eine Therapielinie im fortgeschrittenen Setting erhalten haben. Bei Patienten mit metastasierter PD-L1-positiver Erkrankung wird eine vorherige Immuntherapie erwartet, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Patienten mit umsetzbaren Veränderungen (z. B. EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) sollten zuvor eine von der FDA zugelassene gezielte Therapie erhalten haben.
5. In der Dosiserweiterungskohorte 2 muss bei Patientinnen histologisch ein lokal fortgeschrittener oder metastasierter HER2-negativer/HER2-niedriger Brustkrebs (IHC 0, IHC 1 oder IHC 2+/In-situ-Hybridisierung negativ) Brustkrebs dokumentiert sein. Die Patienten sollten zuvor mindestens eine Therapielinie im fortgeschrittenen Setting erhalten haben. Bei Patienten mit metastasiertem TNBC, der PD-L1-positiv ist, wird eine vorherige Immuntherapie erwartet, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Von Patienten mit HR-positiver Erkrankung wird erwartet, dass sie zuvor einen Cyclin-abhängigen Kinase-4/6-Inhibitor im metastasierten oder adjuvanten Setting erhalten haben.
6. Patiententumoren müssen eine TROP2-Expression von 2+ oder 3+ aufweisen, wie durch einen IHC-Test in den MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) Laboratories (klinisches Labor oder klinische Translationseinheit; Anhang 8) bestimmt.
7. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben (Anhang 3).
8. Lebenserwartung 3 Monate.

9. Teilnahmeberechtigt ist eine Patientin, wenn mindestens eine der folgenden Voraussetzungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 4 OR
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 4 während des Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach der TROP2-CAR-NK-Zellinfusion zu befolgen.

   Patientinnen, die schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, müssen unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen. Patientinnen, die schwanger werden, werden aus der Studie ausgeschlossen.

10. Männliche Patienten müssen zustimmen, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 4 während des Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach der TROP2-CAR-NK-Zellinfusion zu befolgen. Männliche Patienten, die ein Kind zeugen oder vermuten, dass sie ein Kind gezeugt haben, müssen unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen.
11. Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Wenn bei einem WOCBP ein Urin-Schwangerschaftstest vorliegt, der nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) erforderlich.
12. Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Anhang 5) haben.

13. Die Patienten müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie über eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert verfügen:

    Tabelle 1. Angemessene Organfunktions-Laborwerte Systemischer Funktionstest-Laborwert Hämatologische ANC ≥1500/µL Blutplättchen ≥100.000/µL Hämoglobin ≥9,0 g/dLa Renales Kreatinin ODER CrCl nach Cockcroft-Gault-Formel ≤1,5 ​​× ULNb

    ≥ 45 ml/min für Patienten mit Kreatinin > 1,5 × ULNb Hepatisches Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen) Gerinnungs-PT/INR aPTT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

    ALT=Alaninaminotransferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; AST=Aspartat-Aminotransferase; CrCl=Kreatinin-Clearance; INR=international normalisiertes Verhältnis; PT=Prothrombinzeit; ULN = Obergrenze des Normalwerts.

    1. Die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion roter Blutkörperchen innerhalb der letzten 2 Wochen nach dem Screening-Test erfüllt sein. Die Patienten erhalten möglicherweise eine stabile Dosis Erythropoietin (≥ etwa 3 Monate).
    2. Serumkreatinin und CrCl sollten gemäß institutionellem Standard interpretiert und berechnet werden.
14. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >50 %.
15. Ausreichende Atemreserve, definiert als Dyspnoe Grad 0 oder 1 und gesättigter Sauerstoff >92 % in der Raumluft.
16. Eine vorherige Behandlung mit einer auf TROP2 gerichteten Therapie ist zulässig.
17. Bereit, sich gemäß den Anforderungen der Studie einer obligatorischen Blutentnahme und Biopsie zu unterziehen.
18. Bereit, eine Einwilligung zur langfristigen Nachverfolgung des Protokolls PA17-0483 zu unterzeichnen.
19. Bereit, während der ersten 4 Wochen nach der TROP2-NK-Zellinfusion im Umkreis von 2 Autostunden (ca. 100 Meilen Radius) um den Studienort zu bleiben.

Ausschlusskriterien

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt:

1. Schwanger, stillend oder in Erwartung einer Schwangerschaft innerhalb der geplanten Studiendauer, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach der TROP2-CAR-NK-Zellinfusion.
2. Hat innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie eine systemische Krebstherapie erhalten. Bei Patienten, die mit monoklonalen Antikörpern behandelt werden, müssen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie mindestens 3 Wochen vergangen sein. Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern drei Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.
3. Die Patienten müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2, Alopezie oder anderen nicht relevanten Nebenwirkungen können nach Ermessen des Hauptprüfers (PI)/Co-PIs als geeignet erachtet werden. Wenn sich ein Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
5. Hat innerhalb von 6 Wochen vor der TROP2-CAR-NK-Infusion und für mindestens 24 Monate nach der Infusion einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin- und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippe- und COVID-19-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
6. Vorherige CAR-T- oder NK-Zelltherapie oder andere genetisch veränderte T- oder NK-Zelltherapie.
7. Hat die Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosen über 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag).
8. Anamnese eines zweiten Malignoms, es sei denn, die potenziell heilende Behandlung wurde abgeschlossen, ohne dass seit 2 Jahren Anzeichen eines Malignoms vorliegen. Die Zeitanforderung gilt nicht für Patienten, die sich einer erfolgreichen endgültigen Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Gebärmutterhalskrebses oder anderer In-situ-Krebsarten unterzogen haben.
9. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn sie die Strahlentherapie abgeschlossen haben, klinisch stabil sind und mindestens zwei Wochen vor Studieneinschluss keine Steroidbehandlung benötigen.
10. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist zulässig.
11. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis/ILD aufweist.
12. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
13. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
14. Bekannte aktive oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion.
15. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfers.
17. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
19. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Ereignis oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität. HINWEIS: Eine medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre zulässig.
20. Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls nach der Formel von Fridericia auf >480 Millisekunden.
21. Patienten mit Blutungs- oder Thrombosestörungen oder einem Risiko für schwere Blutungen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit bekannter tiefer Venenthrombose/Lungenembolie, die eine geeignete gerinnungshemmende Behandlung erhalten.
22. Patienten mit Stomatitis oder Mukositis ≥ Grad 3 in der Vorgeschichte und vorheriger Therapie.