Estudo de fase 1 de escalonamento e expansão de dose de células NK derivadas de sangue do cordão umbilical transduzidas com IL15 projetadas por TROP2 CAR em pacientes com tumores sólidos avançados (TROPIKANA)

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

1. Os pacientes devem ter 18 anos ou mais.
2. Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de fornecer consentimento informado.
3. No escalonamento da dose, os pacientes devem ter tumor sólido localmente avançado, irressecável ou metastático, documentado histologicamente, que recidivou ou progrediu após tratamentos padrão locais que são conhecidos por prolongar a sobrevida, ou para os quais nenhum tratamento padrão está disponível, ou recusaram tal terapia.
4. Na Coorte 1 de expansão da dose, os pacientes devem ter NSCLC localmente avançado, irressecável ou metastático documentado histologicamente. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia anterior no cenário avançado. Espera-se que pacientes com doença metastática positiva para PD-L1 recebam imunoterapia prévia, a menos que seja contra-indicado. Pacientes com alterações acionáveis ​​(por exemplo, EGFR, ALK, BRAF V600E, RET, ROS1, MET, NTRK) deveriam ter recebido terapia direcionada prévia aprovada pela FDA.
5. Na Coorte 2 de expansão de dose, os pacientes devem ter histologia documentada câncer de mama localmente avançado ou metastático HER2-negativo/HER2-baixo (IHC 0, IHC 1 ou IHC 2+/hibridização in situ negativa). Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia anterior no cenário avançado. Espera-se que pacientes com TNBC metastático positivo para PD-L1 recebam imunoterapia prévia, a menos que seja contra-indicado. Espera-se que os pacientes com doença HR-positiva tenham recebido anteriormente um inibidor da quinase 4/6 dependente de ciclina no cenário metastático ou adjuvante.
6. Os tumores dos pacientes devem demonstrar expressão de TROP2 de 2+ ou 3+ conforme determinado pelo teste IHC nos Laboratórios MDACC Clinical Laboratory Improvements (CLIA) (Laboratório Clínico ou Unidade Clínica Translacional; Apêndice 8).
7. Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Apêndice 3).
8. Expectativa de vida 3 meses.

9. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 4 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir as diretrizes contraceptivas no Apêndice 4 durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a infusão de células TROP2-CAR-NK.

   Pacientes do sexo feminino que engravidam ou suspeitam de gravidez devem notificar imediatamente o seu médico. Pacientes do sexo feminino que engravidarem serão retiradas do estudo.

10. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em seguir as diretrizes contraceptivas no Apêndice 4 durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a infusão de células TROP2-CAR-NK. Pacientes do sexo masculino que são pais de um filho ou suspeitam que foram pais de um filho devem notificar imediatamente o seu médico.
11. WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina negativo 72 horas antes do início da quimioterapia linfodepletora. Se um WOCBP tiver um teste de gravidez de urina que não possa ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico (gonadotrofina coriônica humana beta [β-hCG]).
12. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (Apêndice 5).

13. Os pacientes devem ter função orgânica adequada, conforme definido abaixo, nos 10 dias anteriores ao início da quimioterapia linfodepletora:

    Tabela 1. Valores laboratoriais adequados de função orgânica Teste de função sistêmica Valor laboratorial ANC hematológica ≥1500/µL Plaquetas ≥100.000/µL Hemoglobina ≥9,0 g/dLa Creatinina renal OU CrCl pela fórmula de Cockcroft-Gault ≤1,5 ​​× ULNb

    ≥45 mL/min para pacientes com creatinina >1,5 × LSNb Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN AST e ALT ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas) Coagulação TP/INR aPTT ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que TP ou aPTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

    ALT=alanina aminotransferase; CAN=contagem absoluta de neutrófilos; aPTT=tempo de tromboplastina parcial ativada; AST=aspartato aminotransferase; CrCl=clearance de creatinina; INR=razão normalizada internacional; PT=tempo de protrombina; LSN=limite superior do normal.

    1. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias nas últimas 2 semanas após o teste de triagem. Os pacientes podem estar recebendo uma dose estável de eritropoetina (≥ aproximadamente 3 meses).
    2. A creatinina sérica e o CrCl devem ser interpretados e calculados de acordo com o padrão institucional.
14. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >50%.
15. Reserva respiratória adequada definida como dispneia grau 0 ou 1 e oxigênio saturado >92% em ar ambiente.
16. O tratamento prévio com terapia direcionada ao TROP2 será permitido.
17. Disposto a se submeter a coletas de sangue e biópsias obrigatórias, conforme exigido pelo estudo.
18. Disposto a assinar consentimento para acompanhamento de longo prazo no protocolo PA17-0483.
19. Disposto a permanecer a uma distância de 2 horas de carro (raio de aproximadamente 160 quilômetros) do local do estudo durante as primeiras 4 semanas após a infusão de células TROP2-NK.

Critério de exclusão

Não serão elegíveis pacientes que atendam a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Grávida, amamentando ou esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 6 meses após a infusão de células TROP2-CAR-NK.
2. Recebeu terapia anticâncer sistêmica dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes do início da quimioterapia linfodepletora. Para pacientes tratados com anticorpos monoclonais, devem ter decorrido pelo menos 3 semanas antes do início da quimioterapia linfodepletora. Os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigacional podem participar, desde que tenham se passado 3 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
3. Os pacientes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores até ≤ Grau 1 ou valor basal. Pacientes com neuropatia ≤ Grau 2, alopecia ou outros EAs não relevantes podem ser considerados elegíveis a critério do investigador principal (PI)/co-PIs. Se um paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes do início da quimioterapia linfodepletora.
4. Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas após o início da quimioterapia linfodepletora. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonite por radiação. Um intervalo de 1 semana é permitido para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
5. Recebeu uma vacina viva 6 semanas antes da infusão de TROP2-CAR-NK e por pelo menos 24 meses após a infusão. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin e vacina contra febre tifóide. As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal e a COVID-19 são geralmente vacinas com vírus mortos e são permitidas; entretanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
6. Células CAR T ou NK anteriores ou outra terapia com células T ou NK geneticamente modificadas.
7. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica com esteróides (em doses superiores a 10 mg diários de equivalente de prednisona).
8. História de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade durante 2 anos. O requisito de tempo não se aplica a pacientes submetidos à ressecção definitiva com sucesso de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial de bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ.
9. Metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar se completaram a radioterapia, estão clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteróides por pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo.
10. Doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) é permitida.
11. História de doença pulmonar intersticial (DPI) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/DPI atual.
12. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
14. Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B ou da hepatite C, ativa ou crônica.
15. História conhecida de tuberculose ativa (Mycobacterium Tuberculosis).
16. História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do paciente participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
18. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
19. Doença cardiovascular clinicamente significativa nos 12 meses anteriores ao início da quimioterapia linfodepletora, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, evento cerebrovascular ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica. NOTA: arritmia controlada clinicamente seria permitida.
20. Prolongamento do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia para >480 milissegundos.
21. Pacientes com sangramento ou distúrbios trombóticos ou em risco de hemorragia grave. Pacientes com trombose venosa profunda/embolia pulmonar conhecida que estão em tratamento anticoagulante adequado são elegíveis.
22. Pacientes com história de estomatite ou mucosite ≥ Grau 3 com terapia prévia.