子宮頸がんにおけるクルクミンの補給

背景 子宮頸がん (CC) は、メキシコにおける主要な公衆衛生問題であり続けています。 現在、毎年 4,000 人以上の女性がこの病気で亡くなっており、特に局所的に進行した病気に対しては、現在の治療法を改善できる戦略の導入が必要です。 現在、持続的な高リスクヒトパピローマウイルス感染がCC発症の主な危険因子であることは明らかです。 メキシコ国立がん研究所 (INCan) では、患者の 80% が局所進行期 (IB3-IVA) と診断されています。 これらの段階の標準治療は、併用化学放射線療法 (CCRT) とその後の小線源療法 (BT) です。

p53 は腫瘍の増殖を制限し、細胞死を促進し、細胞生存率を低下させます。 p53 の活性化は CCRT 誘発性の細胞毒性に不可欠ですが、p53 の不活性化は治療に対する抵抗性または不感受性と関連しています。 ベルベリンやクルクミンなどのさまざまな栄養補助食品は、内因性 p53 を再活性化し、CC でその効果を発揮する可能性があります。 E6 腫瘍タンパク質は CC の p53 経路を不活性化します。したがって、p53 の回復は有望な治療戦略となる可能性があります。

果物、野菜、お茶、スパイスの摂取に伴う健康上の利点は、植物化学物質の存在によるものです。 果物や野菜を定期的に摂取することを特徴とする食事は、CCのリスクの低下と関連しています。 関心のある植物化学物質の特定のグループはポリフェノールです。 ポリフェノールのクルクミンは、FDA (食品医薬品局) によって安全で無毒であると考えられており、その投与により引き起こされる軽度の副作用 (主にグレード 1 の下痢) は最小限です。 臨床試験の安全性と毒性プロファイルに基づいて、1日あたり最大8000 mgのクルクミンの用量が安全であると考えられます。

植物化学物質の生物学的利用能に関する現在の情報は引き続き限られているため、新しい治療法の可能性としてのポリフェノールの探索が非常に重要視されています。 しかし、ポリフェノールは生物学的利用能が低く、代謝が複雑であるため、毎日の摂取量を推奨するのは困難です。 クルクミンサプリメントにピペリンを追加すると、腸での吸収が増加することが実証されています。

がん患者におけるクルクミンの補給には、さまざまな生物学的効果が関係しています。 膵臓がん患者に、ゲムシタビンと組み合わせてクルクミンを 1 日 8 g の用量で 8 か月間経口投与したところ、忍容性が高く、全生存期間の改善が見られました。 クルクミン活性は転移性結腸癌患者を対象に評価され、FOLFOXとの併用において安全で忍容性があることが判明した。

局所進行性CC患者において、クルクミンが腫瘍細胞におけるp53の発現に及ぼす影響は調査されていないが、インビトロ研究では、E6などの腫瘍タンパク質の阻害と、その結果として生じるp53の安定化に対するクルクミンの効果が実証されている。 CC細胞が破壊されやすくなります。

現在のパイロット研究は、クルクミンの補給が腫瘍細胞のp53やアポトーシスなどの分子マーカーを調節することを実証しようとしている。これは、クルクミンによるこの調節が標準的ながん治療に対する腫瘍のより高い感受性をもたらすかどうかをさらに研究するための基礎を提供する可能性がある。したがって、治療に対する反応が良くなります。

方法 この研究は、メキシコ国立がん研究所（INCan）で局所進行性CC患者を対象に実施される。 6 つのサプリメント グループが含まれます。 3つのグループでは、クルクミンはそれぞれ1、3、および6 g /日の経口用量で錠剤で投与され、他の3つのグループでは、クルクミンは1、3、および6 g /日の経口用量で錠剤で投与されます。それぞれ1日あたり5 mgのピペリン/gのクルクミンを加えます（クルクミンの吸収を促進するため）。

研究プロトコールへの招待: 診断は INCan 機能性婦人科腫瘍科で確認されます。 患者が対象基準を満たしていることを確認するために、対応する研究が実施されます。 患者への招待当日、患者は研究の内容について説明され、インフォームド・コンセントが読み上げられます。 患者が参加に同意し、同意書に署名した場合、対応するクルクミン用量グループに割り当てられます。

研究期間中、患者は次の 4 回の来院で追跡調査されます。(1) 治療開始の 2 週間前。 (2) CRT の開始時。 (3) CRT の 3 サイクル目。 (4) BT で。

患者は 4 回の来院で評価されます。

• 訪問 1: 患者の要望に応じて標準食の適応が与えられます。 クルクミンは患者に提供され、その使用方法は、割り当てられたグループに従って指示されます。 尿と血清のサンプルが収集されます。 子宮頸部綿棒サンプルが採取されます。
• 訪問 2: CRT を併用した治療の開始日。 糞便、尿、血清サンプルが収集されます。 子宮頸部綿棒サンプルが採取されます。
• 訪問 3: 3 つの CRT サイクルが完了したら。 糞便、尿、血清サンプルが収集されます。 子宮頸部綿棒サンプルが採取されます。
• 訪問 4: BT による治療を開始するとき。 尿と血清のサンプルが収集されます。

生体サンプル:

来院のたびに子宮頸膣細胞診が行われます。 サンプルはフローサイトメトリーによって分析されて p53 陽性細胞が定量され、アネキシンはアポトーシスを特定するために使用されます。

サプリメントの遵守が監視され、生物学的利用能が調査され、胃腸毒性が決定され、サプリメントの安全性が評価されます。 胃腸症状は、一般的な毒性基準 (CTCAE v. 5) に従って、治療中の来院ごとに分類されます。 クルクミン補給の安全性を評価するために、肝機能検査、腎機能検査、血液化学、血液生体測定が監視されます。 便、尿、血清のサンプルが採取され、そこからクルクミンの生物学的利用能が液体クロマトグラフィー、エレクトロスプレーイオン化、質量分析によって評価されます。 これらの変数の比較分析は、異なるサプリメント群間で行われ、p53 の発現とアポトーシスへの影響が観察される用量を確立します。

データの分析:

データはStatisticaソフトウェアを使用して分析され、グラフはGraphPad Prismで作成されます。 単一因子反復測定分析は、すべての治療にわたって反復測定を使用して実行されます。 分析計画は次の内容で構成されます。

• 正規性テスト。 Shapiro-Wilk 検定は、変数の分布が正規かどうかを確認するために実行されます。
• 記述的分析。 量的独立変数の分布は、コルモゴロフ-スミルノフ検定を使用して決定されます。 正規分布の変数については平均 ± 標準偏差が報告され、自由分布の変数については 25 パーセンタイルと 75 パーセンタイルの中央値が報告されます。
• 一元配置または二元配置 ANOVA を実行してグループ間の差異の有意性を判定し、その後、差異の有意性について Tukey 検定を実行します。 信頼区間は 95% で構築され、p が <0.05 の場合、値は統計的に有意であると宣言されます。

• 多変量解析。 以下のテストは、異なる用量のクルクミンを補充された患者とピペリンも投与された患者の間に違いがあるかどうかを判断するために使用されます。

  • 正規分布の量的変数に対するスチューデントの T 検定。
  • 自由分布または順序変数を使用した量的変数の Mann Whitney U 検定。
  • 二値変数と多値変数のカイ二乗検定。

期待される結果と展望 研究者らは、クルクミンの補給により p53 の発現が安定化し、腫瘍細胞のアポトーシスが増加すると期待しています。 研究者らはまた、ピペリンがその吸収を高めることも期待している。 さらに、ヒトにおけるp53の発現に関連する用量は報告されていないため、この研究により、ヒトにおける前記発現に有利な用量を特定することが可能となる。 その分子効果に加えて、その抗酸化特性により、研究者らは患者が CCRT による治療に関連する胃腸症状を改善することを期待しています。