Curcumintilskud ved livmoderhalskræft

BAGGRUND Livmoderhalskræft (CC) er fortsat et stort folkesundhedsproblem i Mexico. I dag dør mere end 4.000 kvinder hvert år af denne sygdom, hvilket kræver implementering af strategier, der kan forbedre nuværende behandlinger, især for lokalt fremskreden sygdom. I dag er det klart, at vedvarende højrisiko infektioner med humant papillomavirus er den vigtigste risikofaktor for udvikling af CC. Hos National Cancer Institute of Mexico (INCan) er 80 % af patienterne diagnosticeret på lokalt fremskredne stadier (IB3-IVA). Standardbehandlingen for disse stadier er samtidig kemoradioterapi (CCRT) efterfulgt af brachyterapi (BT).

p53 begrænser tumorvækst, fremmer celledød og mindsker cellelevedygtighed. Aktivering af p53 er afgørende for CCRT-induceret cytotoksicitet, mens inaktivering af p53 har været forbundet med resistens eller ufølsomhed over for behandling. Forskellige nutraceutiske stoffer såsom berberin og curcumin kan reaktivere endogen p53 og udvise dens virkninger i CC. E6-onkoproteinet inaktiverer p53-vejen i CC; derfor kan genoprettelse af p53 være en lovende terapeutisk strategi.

De sundhedsmæssige fordele forbundet med at indtage frugt, grøntsager, te og krydderier skyldes tilstedeværelsen af ​​fytokemikalier. Diæter karakteriseret ved regelmæssig indtagelse af frugt og grøntsager har været forbundet med et fald i risikoen for CC. En særlig gruppe af fytokemikalier af interesse er polyphenoler. Polyphenol-curcumin anses for sikkert og ikke-giftigt af FDA (Food and Drug Administration), og dets administration forårsager minimale bivirkninger af lav grad (hovedsageligt grad 1 diarré). Baseret på kliniske forsøgs sikkerheds- og toksicitetsprofil kan en dosis på op til 8000 mg/dag curcumin betragtes som sikker.

Den nuværende information om biotilgængeligheden af ​​fytokemikalier er fortsat begrænset, hvilket lægger stor vægt på udforskningen af ​​polyphenoler som mulige nye terapeutiske midler. Den lave biotilgængelighed og komplekse stofskifte forbundet med polyfenoler gør det imidlertid vanskeligt at anbefale en dosis til dagligt forbrug. Tilsætning af piperin til curcumintilskud har vist sig at øge absorptionen i tarmen.

Forskellige biologiske effekter er blevet forbundet med curcumintilskud hos cancerpatienter. Patienter med bugspytkirtelkræft modtog oral administration af curcumin i en dosis på 8 g/dag i otte måneder i kombination med gemcitabin, som var veltolereret og viste en forbedring i den samlede overlevelse. Curcuminaktivitet blev evalueret hos patienter med metastatisk tyktarmskræft, idet man fandt, at det var sikkert og tolerabelt i kombination med FOLFOX.

Hos lokalt fremskredne CC-patienter er effekten, som curcumin har på ekspressionen af ​​p53 i tumorceller, ikke blevet undersøgt, selvom in vitro-studier har vist dets effekt på hæmningen af ​​oncoproteiner, såsom E6, og den deraf følgende stabilisering af p53, som gør CC-celler mere modtagelige for at blive ødelagt.

Den nuværende pilotundersøgelse søger at demonstrere, at curcumintilskud vil regulere molekylære markører, såsom p53 og apoptose i tumorceller, hvilket kunne danne grundlag for yderligere at undersøge, om denne modulering med curcumin fører til en større modtagelighed af tumoren for standard kræftbehandling og derfor en bedre respons på behandlingen.

METODER Arbejdet vil blive udført på National Cancer Institute of Mexico (INCan) hos patienter med lokalt fremskreden CC. Seks tilskudsgrupper vil blive inkluderet; i tre grupper vil curcumin blive indgivet i tabletter i orale doser på henholdsvis 1, 3 og 6 g/dag, og i de tre andre grupper vil curcumin blive indgivet i tabletter i orale doser på 1, 3 og 6 g/ dag henholdsvis plus 5 mg piperin/g curcumin (for at lette optagelsen af ​​curcumin).

Invitation til undersøgelsesprotokollen: Diagnosen vil blive bekræftet i INCan Functional Gynecology Oncology Unit. De tilsvarende undersøgelser udføres for at bekræfte, at patienten opfylder inklusionskriterierne. På dagen for invitationen til patienten vil patienten blive forklaret, hvad undersøgelsen består af, og de informerede samtykker vil blive læst. Hvis patienten accepterer at deltage og underskriver samtykket, vil hun blive tilknyttet den tilsvarende curcumin-dosisgruppe.

Patienterne vil blive fulgt i fire besøg gennem hele undersøgelsen: (1) 2 uger før behandlingens begyndelse; (2) ved begyndelsen af ​​CRT; (3) ved den tredje cyklus af CRT; og (4) hos BT.

Patienterne vil blive evalueret i 4 besøg:

• Besøg 1: Indikationer for en standarddiæt vil blive givet i henhold til patientens behov. Curcumin vil blive givet til patienten, og instruktioner om dets brug vil blive givet i henhold til den gruppe, hun er blevet tildelt. Urin- og serumprøver vil blive indsamlet. Der vil blive udtaget en cervikal podningsprøve.
• Besøg 2: Dagen for påbegyndelse af behandling med samtidig CRT. Afføring, urin og serumprøver vil blive indsamlet. Der vil blive udtaget en cervikal podningsprøve.
• Besøg 3: Når de 3 CRT-cyklusser er afsluttet. Afføring, urin og serumprøver vil blive indsamlet. Der vil blive udtaget en cervikal podningsprøve.
• Besøg 4: Ved opstart af behandling med BT. Urin- og serumprøver vil blive indsamlet.

Biologiske prøver:

Cervicovaginale cytologier vil blive taget ved hvert besøg. Prøverne vil blive analyseret ved flowcytometri for at kvantificere p53-positive celler, og annexin vil blive brugt til at identificere apoptose.

Overholdelse af tilskud vil blive overvåget, biotilgængelighed vil blive undersøgt, gastrointestinal toksicitet vil blive bestemt, og sikkerheden ved tilskud vil blive evalueret. Gastrointestinale symptomer vil blive klassificeret ved hvert besøg under behandlingen i henhold til almindelige toksicitetskriterier (CTCAE v. 5). Leverfunktionstest, nyrefunktionstest, blodkemi og hæmatisk biometri vil blive overvåget for at vurdere sikkerheden ved tilskud af curcumin. Der vil blive taget afførings-, urin- og serumprøver, hvorfra biotilgængeligheden af ​​curcumin vil blive vurderet ved væskekromatografi-elektrosprayionisering-massespektrometri. En sammenlignende analyse af disse variabler vil blive foretaget mellem de forskellige tilskudsgrupper for at fastslå den dosis, hvor der observeres en indvirkning på ekspressionen af ​​p53 og apoptose.

Analyse af data:

Data vil blive analyseret ved hjælp af Statistica software, og grafer vil blive lavet i GraphPad Prism. En enkelt-faktor gentagne foranstaltninger analyse vil blive udført med gentagne foranstaltninger på tværs af alle behandlinger. Analyseplanen vil bestå af:

• Normalitetstest. Shapiro-Wilk-testen vil blive udført for at vide, om variablenes fordeling er normal.
• Deskriptiv analyse. Fordelingen af ​​de kvantitative uafhængige variabler vil blive bestemt ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-testen. Middelværdien ± standardafvigelsen vil blive rapporteret for variable med normalfordeling eller median med 25. og 75. percentiler for variable med fri fordeling.
• En- eller tovejs ANOVA vil blive udført for at bestemme betydningen af ​​forskelle mellem grupper, efterfulgt af Tukeys test for betydningen af ​​forskelle. Konfidensintervaller vil blive konstrueret til 95 %, og en værdi vil blive erklæret statistisk signifikant, når p er <0,05.

• Multivariat analyse. Følgende tests vil blive brugt til at afgøre, om der er forskelle mellem de patienter, der blev suppleret med de forskellige doser af curcumin, og dem, der også fik piperin:

  • Elevens T-test for kvantitative variable med normalfordeling.
  • Mann Whitney U-test for kvantitative variable med fri fordeling eller ordinalvariable.
  • Chi-kvadrattest for dikotome og polytome variable.

FORVENTEDE RESULTATER OG PERSPEKTIV Efterforskerne forventer, at curcumintilskud vil stabilisere ekspressionen af ​​p53 og øge apoptose af tumorceller. Efterforskerne forventer også, at piperin vil øge dets absorption. Derudover er en dosis i mennesker forbundet med ekspressionen af ​​p53 ikke blevet rapporteret, så denne undersøgelse vil tillade identifikation af den dosis, der favoriserer nævnte ekspression hos mennesker. Ud over dets molekylære virkning, på grund af dets antioxidantegenskaber, forventer efterforskerne, at patienter vil forbedre gastrointestinale symptomer forbundet med behandling med CCRT.