Suplementación de curcumina en el cáncer de cuello uterino

ANTECEDENTES El cáncer de cuello uterino (CC) continúa siendo un importante problema de salud pública en México. Hoy en día más de 4.000 mujeres mueren cada año a causa de esta enfermedad, lo que requiere implementar estrategias que puedan mejorar los tratamientos actuales, particularmente para la enfermedad localmente avanzada. Hoy en día está claro que las infecciones persistentes por el Virus del Papiloma Humano de alto riesgo son el principal factor de riesgo para desarrollar CC. En el Instituto Nacional del Cáncer de México (INCan), el 80% de los pacientes son diagnosticados en estadios localmente avanzados (IB3-IVA). El tratamiento estándar para estas etapas es la quimiorradioterapia concomitante (CCRT) seguida de braquiterapia (BT).

p53 restringe el crecimiento tumoral, promoviendo la muerte celular y disminuyendo la viabilidad celular. La activación de p53 es vital para la citotoxicidad inducida por CCRT, mientras que la inactivación de p53 se ha asociado con resistencia o insensibilidad al tratamiento. Diferentes nutracéuticos como la berberina y la curcumina pueden reactivar la p53 endógena y exhibir sus efectos en la CC. La oncoproteína E6 inactiva la vía p53 en CC; por tanto, la restauración de p53 puede ser una estrategia terapéutica prometedora.

Los beneficios para la salud asociados con el consumo de frutas, verduras, tés y especias se deben a la presencia de fitoquímicos. Las dietas caracterizadas por el consumo regular de frutas y verduras se han asociado con una disminución del riesgo de CC. Un grupo particular de fitoquímicos de interés son los polifenoles. El polifenol curcumina es considerado seguro y no tóxico por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos), y su administración provoca efectos adversos mínimos de bajo grado (principalmente diarrea de grado 1). Según el perfil de seguridad y toxicidad de los ensayos clínicos, una dosis de hasta 8000 mg/día de curcumina puede considerarse segura.

La información actual sobre la biodisponibilidad de fitoquímicos sigue siendo limitada, lo que otorga gran importancia a la exploración de los polifenoles como posibles nuevas terapias. Sin embargo, la baja biodisponibilidad y el complejo metabolismo relacionado con los polifenoles dificultan recomendar una dosis para el consumo diario. Se ha demostrado que la adición de piperina a la suplementación con curcumina aumenta la absorción en el intestino.

Se han asociado diferentes efectos biológicos con la suplementación con curcumina en pacientes con cáncer. Los pacientes con cáncer de páncreas recibieron administración oral de curcumina en una dosis de 8 g/día durante ocho meses en combinación con gemcitabina, que fue bien tolerada y mostró una mejora en la supervivencia general. Se evaluó la actividad de la curcumina en pacientes con cáncer de colon metastásico y se encontró que era segura y tolerable en combinación con FOLFOX.

En pacientes con CC localmente avanzado no se ha investigado el efecto que tiene la curcumina sobre la expresión de p53 en células tumorales, aunque estudios in vitro han demostrado su efecto sobre la inhibición de oncoproteínas, como la E6, y la consecuente estabilización de p53, que hace que las células CC sean más susceptibles a ser destruidas.

El presente estudio piloto busca demostrar que la suplementación con curcumina regulará marcadores moleculares, como p53 y la apoptosis en las células tumorales, lo que podría proporcionar la base para estudiar más a fondo si esta modulación por la curcumina conduce a una mayor susceptibilidad del tumor al tratamiento estándar contra el cáncer y , por tanto, una mejor respuesta al tratamiento.

MÉTODOS El trabajo se llevará a cabo en el Instituto Nacional del Cáncer de México (INCan) en pacientes con CC localmente avanzado. Se incluirán seis grupos de suplementación; en tres grupos, la curcumina se administrará en comprimidos en dosis orales de 1, 3 y 6 g/día respectivamente, y en los otros tres grupos, la curcumina se administrará en comprimidos en dosis orales de 1, 3 y 6 g/día. día respectivamente más 5 mg de piperina/g de curcumina (para facilitar la absorción de la curcumina).

Invitación al protocolo de estudio: El diagnóstico será confirmado en la Unidad Funcional de Ginecología Oncológica del INCan. Se realizan los estudios correspondientes para corroborar que el paciente cumple con los criterios de inclusión. El día de la invitación al paciente se le explicará en qué consiste el estudio y se leerán los Consentimientos Informados. Si la paciente acepta participar y firma el consentimiento, será asignada al grupo de dosis de curcumina correspondiente.

Los pacientes serán seguidos durante cuatro visitas durante todo el estudio: (1) 2 semanas antes del inicio del tratamiento; (2) al comienzo de la CRT; (3) en el tercer ciclo de CRT; y (4) en BT.

Los pacientes serán evaluados en 4 visitas:

• Visita 1: Se darán indicaciones de dieta estándar según los requerimientos del paciente. Se proporcionará curcumina a la paciente y se le darán instrucciones para su uso según el grupo al que haya sido asignada. Se recolectarán muestras de orina y suero. Se obtendrá una muestra de hisopo cervical.
• Visita 2: El día de inicio del tratamiento con TRC concomitante. Se recolectarán muestras de heces, orina y suero. Se obtendrá una muestra de hisopo cervical.
• Visita 3: Una vez completados los 3 ciclos de CRT. Se recolectarán muestras de heces, orina y suero. Se obtendrá una muestra de hisopo cervical.
• Visita 4: Al iniciar el tratamiento con BT. Se recolectarán muestras de orina y suero.

Muestras biológicas:

Se tomarán citologías cervicovaginales en cada visita. Las muestras se analizarán mediante citometría de flujo para cuantificar las células p53 positivas y se utilizará anexina para identificar la apoptosis.

Se controlará el cumplimiento de la suplementación, se investigará la biodisponibilidad, se determinará la toxicidad gastrointestinal y se evaluará la seguridad de la suplementación. Los síntomas gastrointestinales se clasificarán en cada visita durante el tratamiento según criterios de toxicidad comunes (CTCAE v. 5). Se controlarán las pruebas de función hepática, las pruebas de función renal, la química sanguínea y la biometría hemática para evaluar la seguridad de la suplementación con curcumina. Se tomarán muestras de heces, orina y suero, a partir de las cuales se evaluará la biodisponibilidad de la curcumina mediante cromatografía líquida-ionización por electropulverización-espectrometría de masas. Se realizará un análisis comparativo de estas variables entre los diferentes grupos de suplementación para establecer la dosis en la que se observa impacto en la expresión de p53 y apoptosis.

Análisis de los datos:

Los datos se analizarán utilizando el software Statistica y los gráficos se realizarán en GraphPad Prism. Se realizará un análisis de medidas repetidas de un solo factor con medidas repetidas en todos los tratamientos. El plan de análisis estará compuesto por:

• Prueba de normalidad. Se realizará la prueba de Shapiro-Wilk para saber si la distribución de las variables es normal.
• Análisis descriptivo. La distribución de las variables independientes cuantitativas se determinará mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se informará la media ± desviación estándar para variables con distribución normal o mediana con percentiles 25 y 75 para variables con distribución libre.
• Se realizará un ANOVA unidireccional o bidireccional para determinar la importancia de las diferencias entre grupos, seguido de la prueba de Tukey para determinar la importancia de las diferencias. Se construirán intervalos de confianza al 95% y se declarará un valor estadísticamente significativo cuando p sea <0,05.

• Analisis multivariable. Se utilizarán las siguientes pruebas para determinar si existen diferencias entre los pacientes que fueron suplementados con las diferentes dosis de curcumina y los que también recibieron piperina:

  • Prueba T de Student para variables cuantitativas con distribución normal.
  • Prueba U de Mann Whitney para variables cuantitativas de distribución libre o variables ordinales.
  • Prueba de chi cuadrado para variables dicotómicas y politómicas.

RESULTADOS ESPERADOS Y PERSPECTIVAS Los investigadores esperan que la suplementación con curcumina estabilice la expresión de p53 y aumente la apoptosis de las células tumorales. Los investigadores también esperan que la piperina aumente su absorción. Además, no se ha reportado una dosis en humanos asociada a la expresión de p53, por lo que este estudio permitirá identificar la dosis que favorece dicha expresión en humanos. Además de su efecto molecular, debido a sus propiedades antioxidantes, los investigadores esperan que los pacientes mejoren los síntomas gastrointestinales asociados con el tratamiento con CCRT.