Kurkumiinilisä kohdunkaulan syövässä

TAUSTA Kohdunkaulansyöpä (CC) on edelleen suuri kansanterveysongelma Meksikossa. Nykyään yli 4 000 naista kuolee vuosittain tähän tautiin, mikä edellyttää sellaisten strategioiden täytäntöönpanoa, jotka voivat parantaa nykyisiä hoitoja, erityisesti paikallisesti edenneiden sairauksien hoidossa. Nykyään on selvää, että jatkuvat korkean riskin ihmisen papilloomavirusinfektiot ovat tärkein riskitekijä CC:n kehittymiselle. Meksikon kansallisessa syöpäinstituutissa (INCan) 80 % potilaista diagnosoidaan paikallisesti edenneissä vaiheissa (IB3-IVA). Näiden vaiheiden vakiohoito on samanaikainen kemoradioterapia (CCRT), jota seuraa brakyterapia (BT).

p53 rajoittaa kasvaimen kasvua, edistää solukuolemaa ja vähentää solujen elinkelpoisuutta. P53:n aktivaatio on elintärkeää CCRT:n aiheuttaman sytotoksisuuden kannalta, kun taas p53:n inaktivoituminen on liitetty resistenssiin tai epäherkkyyteen hoidolle. Erilaiset ravintoaineet, kuten berberiini ja kurkumiini, voivat aktivoida uudelleen endogeenisen p53:n ja osoittaa sen vaikutuksia CC:ssä. E6-onkoproteiini inaktivoi p53-reitin CC:ssä; siksi p53:n palauttaminen voi olla lupaava terapeuttinen strategia.

Hedelmien, vihannesten, teen ja mausteiden nauttimiseen liittyvät terveyshyödyt johtuvat fytokemikaalien läsnäolosta. Ruokavaliot, joille on ominaista säännöllinen hedelmien ja vihannesten nauttiminen, on yhdistetty CC-riskin vähenemiseen. Erityinen kiinnostavien fytokemikaalien ryhmä ovat polyfenolit. FDA (Food and Drug Administration) pitää polyfenolikurkumiinia turvallisena ja myrkyttömänä, ja sen antaminen aiheuttaa minimaalisia vähäisiä haittavaikutuksia (pääasiassa 1. asteen ripulia). Kliinisten tutkimusten turvallisuus- ja toksisuusprofiilin perusteella jopa 8000 mg:n vuorokausiannosta kurkumiinia voidaan pitää turvallisena.

Nykyiset tiedot fytokemikaalien biologisesta hyötyosuudesta ovat edelleen rajallisia, mikä asettaa erittäin tärkeäksi polyfenolien tutkimisen mahdollisina uusina terapeuttisina lääkkeinä. Polyfenoleihin liittyvä alhainen hyötyosuus ja monimutkainen aineenvaihdunta tekevät kuitenkin päivittäisen annoksen suosittelemisen vaikeaksi. Piperiinin lisäämisen kurkumiiniin on osoitettu lisäävän imeytymistä suolistossa.

Erilaisia ​​biologisia vaikutuksia on yhdistetty kurkumiinin lisäykseen syöpäpotilailla. Haimasyöpäpotilaat saivat suun kautta kurkumiinia annoksella 8 g/vrk kahdeksan kuukauden ajan yhdessä gemsitabiinin kanssa, joka oli hyvin siedetty ja osoitti parantumista yleisessä eloonjäämisessä. Kurkumiinin aktiivisuutta arvioitiin potilailla, joilla oli metastasoitunut paksusuolensyöpä, ja havaittiin, että se oli turvallinen ja siedettävä yhdessä FOLFOXin kanssa.

Paikallisesti edenneillä CC-potilailla kurkumiinin vaikutusta p53:n ilmentymiseen kasvainsoluissa ei ole tutkittu, vaikka in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet sen vaikutuksen onkoproteiinien, kuten E6:n, estoon ja siitä johtuvaan p53:n stabilointiin, mikä tekee CC-soluista alttiimpia tuhoutumiselle.

Tämä pilottitutkimus pyrkii osoittamaan, että kurkumiinin lisäys säätelee molekyylimarkkereita, kuten p53:a ja apoptoosia kasvainsoluissa, mikä voisi tarjota perustan tutkia lisää, johtaako tämä kurkumiinin modulaatio kasvaimen suurempaan herkkyyteen tavanomaiselle syövän hoidolle ja siksi parempi vaste hoitoon.

MENETELMÄT Työ suoritetaan National Cancer Institute of Mexicossa (INCan) potilailla, joilla on paikallisesti edennyt CC. Mukaan otetaan kuusi täydennysryhmää; kolmessa ryhmässä kurkumiinia annetaan tabletteina suun kautta annoksina 1, 3 ja 6 g/vrk, ja kolmessa muussa ryhmässä kurkumiinia annetaan tabletteina suun kautta annoksina 1, 3 ja 6 g/vrk. vuorokaudessa sekä 5 mg piperiiniä/g kurkumiinia (kurkumiinin imeytymisen helpottamiseksi).

Kutsu tutkimusprotokollaan: Diagnoosi vahvistetaan INCan Functional Gynecology Oncology Unitissa. Vastaavat tutkimukset tehdään sen varmistamiseksi, että potilas täyttää sisällyttämiskriteerit. Potilaalle kutsupäivänä potilaalle selitetään, mistä tutkimus koostuu, ja luetaan Ilmoitettu suostumus. Jos potilas suostuu osallistumaan ja allekirjoittaa suostumuksen, hänet määrätään vastaavaan kurkumiinin annosryhmään.

Potilaita seurataan neljällä käynnillä koko tutkimuksen ajan: (1) 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista; (2) CRT:n alussa; (3) CRT:n kolmannella jaksolla; ja (4) BT:ssä.

Potilaat arvioidaan neljällä käynnillä:

• Vierailu 1: Normaaliruokavalion indikaatiot annetaan potilaan tarpeiden mukaan. Potilaalle annetaan kurkumiinia ja ohjeet sen käyttöön sen ryhmän mukaan, johon hänet on määrätty. Virtsa- ja seeruminäytteet otetaan. Kohdunkaulan vanupuikkonäyte otetaan.
• Käynti 2: Samanaikaisen CRT-hoidon aloituspäivä. Uloste-, virtsa- ja seeruminäytteet kerätään. Kohdunkaulan vanupuikkonäyte otetaan.
• Käynti 3: Kun 3 CRT-sykliä on suoritettu. Uloste-, virtsa- ja seeruminäytteet kerätään. Kohdunkaulan vanupuikkonäyte otetaan.
• Käynti 4: Kun aloitat BT-hoidon. Virtsa- ja seeruminäytteet otetaan.

Biologiset näytteet:

Kohdunkaulan sytologia otetaan jokaisella käynnillä. Näytteet analysoidaan virtaussytometrialla p53-positiivisten solujen kvantifioimiseksi ja anneksiinia käytetään apoptoosin tunnistamiseen.

Lisäravinteiden noudattamista seurataan, biologista hyötyosuutta tutkitaan, maha-suolikanavan toksisuus määritetään ja lisäravinteen turvallisuus arvioidaan. Ruoansulatuskanavan oireet luokitellaan jokaisella käynnillä hoidon aikana yleisten toksisuuskriteerien mukaisesti (CTCAE v. 5). Maksan toimintakokeita, munuaisten toimintakokeita, veren kemiaa ja hemaattista biometriaa seurataan kurkumiinin lisäyksen turvallisuuden arvioimiseksi. Otetaan uloste-, virtsa- ja seeruminäytteitä, joista kurkumiinin hyötyosuutta arvioidaan nestekromatografialla-sähkösumutusionisaatio-massaspektrometrialla. Näiden muuttujien vertaileva analyysi suoritetaan eri lisäravintoryhmien välillä sen annoksen määrittämiseksi, jolla havaitaan vaikutus p53:n ilmentymiseen ja apoptoosiin.

Tietojen analyysi:

Tiedot analysoidaan Statistica-ohjelmistolla ja graafit tehdään GraphPad Prismissa. Yksitekijäinen toistuvien mittausten analyysi suoritetaan toistuvin mittauksin kaikissa hoidoissa. Analyysisuunnitelma sisältää:

• Normaali testi. Shapiro-Wilk-testillä saadaan selville, onko muuttujien jakauma normaali.
• Kuvaava analyysi. Kvantitatiivisten riippumattomien muuttujien jakauma määritetään Kolmogorov-Smirnov-testillä. Keskiarvo ± keskihajonta ilmoitetaan muuttujille, joilla on normaalijakauma, tai mediaani 25. ja 75. prosenttipisteillä muuttujille, joilla on vapaa jakautuminen.
• Yksi- tai kaksisuuntainen ANOVA suoritetaan ryhmien välisten erojen merkittävyyden määrittämiseksi, mitä seuraa Tukeyn testi erojen merkitsevyyden määrittämiseksi. Luottamusvälit muodostetaan 95 %:ksi ja arvo julistetaan tilastollisesti merkitseväksi, kun p on <0,05.

• Monimuuttuja-analyysi. Seuraavia testejä käytetään sen määrittämiseen, onko eroja niiden potilaiden välillä, jotka saivat eri annoksia kurkumiinia, ja niillä, jotka saivat myös piperiiniä:

  • Studentin T-testi normaalijakauman kvantitatiivisille muuttujille.
  • Mann Whitney U -testi kvantitatiivisille muuttujille, joissa on vapaajakauma tai järjestysmuuttujat.
  • Chi-neliötesti dikotomisille ja polytomisille muuttujille.

ODOTETUT TULOKSET JA NÄKYMÄT Tutkijat odottavat, että kurkumiinin lisäys stabiloi p53:n ilmentymistä ja lisää kasvainsolujen apoptoosia. Tutkijat odottavat myös, että piperiini lisää sen imeytymistä. Lisäksi p53:n ilmentymiseen liittyvää annosta ihmisillä ei ole raportoitu, joten tämä tutkimus mahdollistaa sen annoksen tunnistamisen, joka suosii mainittua ilmentymistä ihmisissä. Sen molekyylivaikutuksen lisäksi sen antioksidanttisten ominaisuuksien vuoksi tutkijat odottavat potilaiden parantavan CCRT-hoitoon liittyviä maha-suolikanavan oireita.