Curcumine-suppletie bij baarmoederhalskanker

ACHTERGROND Baarmoederhalskanker (CC) blijft een groot probleem voor de volksgezondheid in Mexico. Tegenwoordig sterven jaarlijks meer dan 4.000 vrouwen aan deze ziekte, wat de implementatie van strategieën vereist die de huidige behandelingen kunnen verbeteren, vooral voor lokaal gevorderde ziekten. Tegenwoordig is het duidelijk dat aanhoudende hoog-risico infecties met het Humaan Papillomavirus de belangrijkste risicofactor zijn voor het ontwikkelen van CC. Bij het National Cancer Institute of Mexico (INCan) wordt 80% van de patiënten gediagnosticeerd in lokaal gevorderde stadia (IB3-IVA). De standaardbehandeling voor deze stadia is gelijktijdige chemoradiotherapie (CCRT), gevolgd door brachytherapie (BT).

p53 beperkt de tumorgroei, bevordert celdood en vermindert de levensvatbaarheid van de cellen. Activering van p53 is van vitaal belang voor door CCRT geïnduceerde cytotoxiciteit, terwijl inactivatie van p53 in verband is gebracht met resistentie of ongevoeligheid voor behandeling. Verschillende nutraceuticals zoals berberine en curcumine kunnen endogeen p53 reactiveren en de effecten ervan vertonen in CC. Het E6-oncoproteïne inactiveert de p53-route in CC; daarom kan het herstel van p53 een veelbelovende therapeutische strategie zijn.

De gezondheidsvoordelen die gepaard gaan met het consumeren van fruit, groenten, thee en kruiden zijn te danken aan de aanwezigheid van fytochemicaliën. Diëten die worden gekenmerkt door regelmatige consumptie van fruit en groenten zijn in verband gebracht met een afname van het risico op CC. Een bijzondere groep van interessante fytochemicaliën zijn polyfenolen. De polyfenolcurcumine wordt door de FDA (Food and Drug Administration) als veilig en niet-toxisch beschouwd en de toediening ervan veroorzaakt minimale laaggradige bijwerkingen (voornamelijk graad 1 diarree). Op basis van het veiligheids- en toxiciteitsprofiel van klinische onderzoeken kan een dosis tot 8000 mg curcumine per dag als veilig worden beschouwd.

De huidige informatie over de biologische beschikbaarheid van fytochemicaliën blijft beperkt, wat groot belang hecht aan de verkenning van polyfenolen als mogelijke nieuwe therapieën. De lage biologische beschikbaarheid en het complexe metabolisme dat verband houdt met polyfenolen maken het echter moeilijk om een ​​dosis voor dagelijkse consumptie aan te bevelen. Het is aangetoond dat de toevoeging van piperine aan suppletie met curcumine de absorptie in de darm verhoogt.

Er zijn verschillende biologische effecten in verband gebracht met curcumine-suppletie bij kankerpatiënten. Patiënten met alvleesklierkanker kregen orale toediening van curcumine in een dosis van 8 g/dag gedurende acht maanden in combinatie met gemcitabine, wat goed werd verdragen en een verbetering van de algehele overleving liet zien. De activiteit van curcumine werd geëvalueerd bij patiënten met gemetastaseerde darmkanker, waarbij werd vastgesteld dat het veilig en draaglijk was in combinatie met FOLFOX.

Bij lokaal gevorderde CC-patiënten is het effect dat curcumine heeft op de expressie van p53 in tumorcellen niet onderzocht, hoewel in vitro-onderzoeken het effect ervan hebben aangetoond op de remming van oncoproteïnen, zoals E6, en de daaruit voortvloeiende stabilisatie van p53, die maakt CC-cellen gevoeliger voor vernietiging.

De huidige pilotstudie probeert aan te tonen dat curcumine-suppletie moleculaire markers, zoals p53 en apoptose in tumorcellen, zal reguleren, wat de basis zou kunnen vormen om verder te onderzoeken of deze modulatie door curcumine leidt tot een grotere gevoeligheid van de tumor voor standaard kankerbehandeling en Daarom een ​​betere respons op de behandeling.

METHODEN Het werk zal worden uitgevoerd bij het Nationaal Kanker Instituut van Mexico (INCan) bij patiënten met lokaal gevorderde CC. Er zullen zes suppletiegroepen worden opgenomen; in drie groepen zal curcumine worden toegediend in tabletten in orale doses van respectievelijk 1, 3 en 6 g / dag, en in de andere drie groepen zal curcumine worden toegediend in tabletten in orale doses van 1, 3 en 6 g / dag. respectievelijk een dag plus 5 mg piperine/g curcumine (om de opname van curcumine te vergemakkelijken).

Uitnodiging voor het onderzoeksprotocol: De diagnose zal worden bevestigd in de INCan Functionele Gynaecologie-oncologie-eenheid. De overeenkomstige onderzoeken worden uitgevoerd om te bevestigen dat de patiënt aan de inclusiecriteria voldoet. Op de dag van de uitnodiging aan de patiënt wordt aan de patiënt uitgelegd waaruit het onderzoek bestaat en worden de Informed Consents voorgelezen. Als de patiënte akkoord gaat met deelname en de toestemming ondertekent, wordt zij toegewezen aan de overeenkomstige dosisgroep curcumine.

De patiënten zullen tijdens het onderzoek gedurende vier bezoeken worden gevolgd: (1) 2 weken vóór aanvang van de behandeling; (2) aan het begin van CRT; (3) bij de derde cyclus van CRT; en (4) bij BT.

Patiënten worden geëvalueerd in 4 bezoeken:

• Bezoek 1: Indicaties voor een standaarddieet worden gegeven op basis van de behoeften van de patiënt. Curcumine wordt aan de patiënt verstrekt en instructies voor het gebruik ervan worden gegeven afhankelijk van de groep waarin zij is ingedeeld. Er worden urine- en serummonsters verzameld. Er wordt een cervixuitstrijkje afgenomen.
• Bezoek 2: De dag waarop de behandeling met gelijktijdige CRT wordt gestart. Er worden ontlastings-, urine- en serummonsters verzameld. Er wordt een cervixuitstrijkje afgenomen.
• Bezoek 3: Zodra de 3 CRT-cycli zijn voltooid. Er worden ontlastings-, urine- en serummonsters verzameld. Er wordt een cervixuitstrijkje afgenomen.
• Bezoek 4: Bij aanvang van de behandeling met BT. Er worden urine- en serummonsters verzameld.

Biologische monsters:

Bij elk bezoek worden cervicovaginale cytologieën afgenomen. De monsters zullen worden geanalyseerd met behulp van flowcytometrie om p53-positieve cellen te kwantificeren en annexine zal worden gebruikt om apoptose te identificeren.

De naleving van de suppletie zal worden gecontroleerd, de biologische beschikbaarheid zal worden onderzocht, de gastro-intestinale toxiciteit zal worden bepaald en de veiligheid van de suppletie zal worden geëvalueerd. Gastro-intestinale symptomen zullen bij elk bezoek tijdens de behandeling worden geclassificeerd volgens de gebruikelijke toxiciteitscriteria (CTCAE v. 5). Leverfunctietests, nierfunctietests, bloedchemie en hematische biometrie zullen worden gecontroleerd om de veiligheid van curcumine-suppletie te beoordelen. Er zullen ontlasting-, urine- en serummonsters worden genomen, waaruit de biologische beschikbaarheid van curcumine zal worden beoordeeld door middel van vloeistofchromatografie, elektrospray-ionisatie en massaspectrometrie. Een vergelijkende analyse van deze variabelen zal worden gemaakt tussen de verschillende suppletiegroepen om de dosis vast te stellen waarbij een impact op de expressie van p53 en apoptose wordt waargenomen.

Gegevensanalyse:

Gegevens worden geanalyseerd met behulp van Statistica-software en grafieken worden gemaakt in GraphPad Prism. Er zal een analyse van herhaalde metingen met één factor worden uitgevoerd met herhaalde metingen voor alle behandelingen. Het analyseplan zal bestaan ​​uit:

• Normaliteitstest. De Shapiro-Wilk-test zal worden uitgevoerd om te bepalen of de verdeling van de variabelen normaal is.
• Beschrijvende analyse. De verdeling van de kwantitatieve onafhankelijke variabelen zal worden bepaald met behulp van de Kolmogorov-Smirnov-test. De gemiddelde ± standaarddeviatie wordt gerapporteerd voor variabelen met een normale verdeling of de mediaan met het 25e en 75e percentiel voor variabelen met een vrije verdeling.
• Om de significantie van verschillen tussen groepen te bepalen, zal een een- of tweeweg-ANOVA worden uitgevoerd, gevolgd door Tukey's test voor de significantie van verschillen. Betrouwbaarheidsintervallen zullen worden geconstrueerd op 95%, en een waarde zal statistisch significant worden verklaard wanneer p <0,05 is.

• Multivariate analyse. De volgende tests zullen worden gebruikt om te bepalen of er verschillen zijn tussen de patiënten die de verschillende doses curcumine kregen toegediend en degenen die ook piperine kregen:

  • Student's T-test voor kwantitatieve variabelen met normale verdeling.
  • Mann Whitney U-test voor kwantitatieve variabelen met vrije verdeling of ordinale variabelen.
  • Chikwadraattest voor dichotome en polytome variabelen.

VERWACHTE RESULTATEN EN PERSPECTIEVEN De onderzoekers verwachten dat suppletie met curcumine de expressie van p53 zal stabiliseren en de apoptose van tumorcellen zal verhogen. De onderzoekers verwachten ook dat piperine de opname ervan zal vergroten. Bovendien is er geen dosis gerapporteerd bij mensen die verband houdt met de expressie van p53, dus dit onderzoek zal de identificatie mogelijk maken van de dosis die genoemde expressie bij mensen bevordert. Naast het moleculaire effect verwachten de onderzoekers, vanwege de antioxiderende eigenschappen, dat patiënten de gastro-intestinale symptomen die gepaard gaan met de behandeling met CCRT zullen verbeteren.