Добавки куркумина при раке шейки матки

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ Рак шейки матки (РШМ) продолжает оставаться серьезной проблемой общественного здравоохранения в Мексике. Сегодня более 4000 женщин умирают каждый год от этого заболевания, что требует реализации стратегий, которые могут улучшить существующие методы лечения, особенно при местно-распространенных заболеваниях. Сегодня очевидно, что персистирующие инфекции, вызванные вирусом папилломы человека высокого риска, являются основным фактором риска развития CC. В Национальном институте рака Мексики (INCan) у 80% пациентов диагностируется местно-распространенная стадия (IB3-IVA). Стандартным лечением этих стадий является сопутствующая химиолучевая терапия (CCRT) с последующей брахитерапией (BT).

p53 ограничивает рост опухоли, способствуя гибели клеток и снижая их жизнеспособность. Активация р53 жизненно важна для цитотоксичности, индуцированной CCRT, тогда как инактивация р53 связана с резистентностью или нечувствительностью к лечению. Различные нутрицевтики, такие как берберин и куркумин, могут реактивировать эндогенный р53 и проявлять свое действие при CC. Онкопротеин E6 инактивирует путь p53 при CC; следовательно, восстановление р53 может быть многообещающей терапевтической стратегией.

Польза для здоровья, связанная с употреблением фруктов, овощей, чая и специй, обусловлена ​​наличием фитохимических веществ. Диеты, характеризующиеся регулярным потреблением фруктов и овощей, связаны со снижением риска развития CC. Особую группу фитохимических веществ, представляющих интерес, представляют собой полифенолы. Полифенол куркумин считается безопасным и нетоксичным FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами), и его применение вызывает минимальные побочные эффекты низкой степени тяжести (в основном диарея 1 степени). На основании профиля безопасности и токсичности клинических испытаний дозу куркумина до 8000 мг/день можно считать безопасной.

Текущая информация о биодоступности фитохимических веществ по-прежнему ограничена, что придает большое значение исследованию полифенолов как возможных новых терапевтических средств. Однако низкая биодоступность и сложный метаболизм, связанный с полифенолами, затрудняют рекомендации дозы для ежедневного потребления. Было продемонстрировано, что добавление пиперина к добавкам куркумина увеличивает его всасывание в кишечнике.

Различные биологические эффекты были связаны с приемом куркумина у больных раком. Пациенты с раком поджелудочной железы получали пероральный прием куркумина в дозе 8 г/день в течение восьми месяцев в сочетании с гемцитабином, который хорошо переносился и показал улучшение общей выживаемости. Активность куркумина оценивали у пациентов с метастатическим раком толстой кишки и обнаружили, что он безопасен и переносим в сочетании с FOLFOX.

У пациентов с местно-распространенным РХ влияние куркумина на экспрессию р53 в опухолевых клетках не исследовалось, хотя исследования in vitro продемонстрировали его влияние на ингибирование онкопротеинов, таких как Е6, и последующую стабилизацию р53, что делает клетки CC более восприимчивыми к разрушению.

Настоящее пилотное исследование направлено на то, чтобы продемонстрировать, что добавление куркумина будет регулировать молекулярные маркеры, такие как р53 и апоптоз в опухолевых клетках, что может дать основу для дальнейшего изучения того, приводит ли эта модуляция куркумином к большей восприимчивости опухоли к стандартному лечению рака и следовательно, лучший ответ на лечение.

МЕТОДЫ Работа будет проводиться в Национальном институте рака Мексики (INCan) у пациентов с местнораспространенным раком рака. Будут включены шесть групп добавок; в трех группах куркумин будет назначаться в таблетках перорально по 1, 3 и 6 г/сут соответственно, а в остальных трех группах куркумин будет назначаться в таблетках перорально по 1, 3 и 6 г/сут. день соответственно плюс 5 мг пиперина/г куркумина (для облегчения всасывания куркумина).

Приглашение к протоколу исследования: Диагноз будет подтвержден в отделении функциональной гинекологии и онкологии INCan. Соответствующие исследования проводятся для подтверждения соответствия пациента критериям включения. В день приглашения пациенту объяснят, в чем состоит исследование, и зачитают информированное согласие. Если пациентка согласится участвовать и подпишет согласие, она будет отнесена к соответствующей группе дозы куркумина.

За пациентами будут наблюдать четыре визита на протяжении всего исследования: (1) за 2 недели до начала лечения; (2) в начале ЭЛТ; (3) на третьем цикле СРТ; и (4) в BT.

Пациенты будут оценены за 4 визита:

• Визит 1: Показания к стандартной диете будут даны в соответствии с требованиями пациента. Пациентке будет предоставлен куркумин, и инструкции по его использованию будут даны в соответствии с группой, к которой она была отнесена. Будут собраны образцы мочи и сыворотки. Будет получен образец мазка из шейки матки.
• Визит 2: День начала лечения с сопутствующей ЭЛТ. Будут собраны образцы кала, мочи и сыворотки. Будет получен образец мазка из шейки матки.
• Визит 3: После завершения 3 циклов ЭЛТ. Будут собраны образцы кала, мочи и сыворотки. Будет получен образец мазка из шейки матки.
• Визит 4: В начале лечения БТ. Будут собраны образцы мочи и сыворотки.

Биологические образцы:

Цитологические исследования шейки матки будут проводиться при каждом посещении. Образцы будут проанализированы с помощью проточной цитометрии для количественного определения p53-положительных клеток, а аннексин будет использован для выявления апоптоза.

Будет контролироваться соблюдение режима приема добавок, исследоваться биодоступность, определять желудочно-кишечную токсичность и оценивать безопасность добавок. Желудочно-кишечные симптомы будут классифицироваться при каждом посещении во время лечения в соответствии с общими критериями токсичности (CTCAE v. 5). Функциональные тесты печени, функциональные тесты почек, биохимический анализ крови и гематическая биометрия будут контролироваться для оценки безопасности добавок куркумина. Будут взяты образцы стула, мочи и сыворотки, из которых биодоступность куркумина будет оценена с помощью жидкостной хроматографии, ионизации и масс-спектрометрии с электрораспылением. Сравнительный анализ этих переменных будет проведен между различными группами добавок, чтобы установить дозу, при которой наблюдается влияние на экспрессию р53 и апоптоз.

Анализ данных:

Данные будут проанализированы с использованием программного обеспечения Statistica, а графики будут построены в GraphPad Prism. Однофакторный анализ повторных измерений будет проводиться с повторными измерениями для всех методов лечения. План анализа будет состоять из:

• Тест на нормальность. Тест Шапиро-Уилка будет выполнен, чтобы узнать, является ли распределение переменных нормальным.
• Описательный анализ. Распределение количественных независимых переменных будет определяться с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Среднее ± стандартное отклонение будет указано для переменных с нормальным распределением или медиана с 25-м и 75-м процентилями для переменных со свободным распределением.
• Для определения значимости различий между группами будет выполнен односторонний или двусторонний дисперсионный анализ, после чего будет использован тест Тьюки для определения значимости различий. Доверительные интервалы будут построены на уровне 95%, а значение будет объявлено статистически значимым, если p будет <0,05.

• Многомерный анализ. Следующие тесты будут использоваться, чтобы определить, есть ли различия между пациентами, которые принимали различные дозы куркумина, и теми, кто также получал пиперин:

  • Т-критерий Стьюдента для количественных переменных с нормальным распределением.
  • U-критерий Манна-Уитни для количественных переменных со свободным распределением или порядковых переменных.
  • Критерий хи-квадрат для дихотомических и политомических переменных.

ОЖИДАЕМЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ Исследователи ожидают, что добавление куркумина стабилизирует экспрессию р53 и увеличит апоптоз опухолевых клеток. Исследователи также ожидают, что пиперин увеличит его всасывание. Кроме того, не сообщалось о дозе у людей, связанной с экспрессией р53, поэтому это исследование позволит определить дозу, которая способствует указанной экспрессии у людей. Исследователи ожидают, что помимо молекулярного эффекта, благодаря его антиоксидантным свойствам, у пациентов улучшатся желудочно-кишечные симптомы, связанные с лечением CCRT.