Supplémentation en curcumine dans le cancer du col de l'utérus

CONTEXTE Le cancer du col de l'utérus (CC) continue d'être un problème de santé publique majeur au Mexique. Aujourd'hui, plus de 4 000 femmes meurent chaque année de cette maladie, ce qui nécessite la mise en œuvre de stratégies susceptibles d'améliorer les traitements actuels, notamment pour les maladies localement avancées. Aujourd’hui, il est clair que les infections persistantes à haut risque par le virus du papillome humain constituent le principal facteur de risque de développement du CC. À l'Institut national du cancer du Mexique (INCan), 80 % des patients sont diagnostiqués à des stades localement avancés (IB3-IVA). Le traitement standard pour ces stades est la chimioradiothérapie concomitante (CCRT) suivie d'une curiethérapie (BT).

p53 restreint la croissance tumorale, favorisant la mort cellulaire et diminuant la viabilité cellulaire. L'activation de p53 est vitale pour la cytotoxicité induite par le CCRT, tandis que l'inactivation de p53 a été associée à une résistance ou à une insensibilité au traitement. Différents nutraceutiques tels que la berbérine et la curcumine peuvent réactiver la p53 endogène et présenter ses effets sur le CC. L'oncoprotéine E6 inactive la voie p53 dans CC ; par conséquent, la restauration de p53 pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse.

Les bienfaits pour la santé associés à la consommation de fruits, de légumes, de thés et d’épices sont dus à la présence de composés phytochimiques. Les régimes caractérisés par une consommation régulière de fruits et légumes ont été associés à une diminution du risque de CC. Les polyphénols constituent un groupe particulier de composés phytochimiques intéressants. Le polyphénol curcumine est considéré comme sûr et non toxique par la FDA (Food and Drug Administration), et son administration provoque des effets indésirables minimes de bas grade (principalement une diarrhée de grade 1). Sur la base du profil de sécurité et de toxicité des essais cliniques, une dose allant jusqu'à 8 000 mg/jour de curcumine peut être considérée comme sûre.

Les informations actuelles sur la biodisponibilité des composés phytochimiques restent limitées, ce qui accorde une grande importance à l'exploration des polyphénols en tant que nouveaux traitements possibles. Cependant, la faible biodisponibilité et le métabolisme complexe liés aux polyphénols rendent difficile la recommandation d’une dose à consommer quotidiennement. Il a été démontré que l’ajout de pipérine à la supplémentation en curcumine augmente l’absorption dans l’intestin.

Différents effets biologiques ont été associés à la supplémentation en curcumine chez les patients cancéreux. Les patients atteints d'un cancer du pancréas ont reçu une administration orale de curcumine à la dose de 8 g/jour pendant huit mois en association avec de la gemcitabine, qui a été bien tolérée et a montré une amélioration de la survie globale. L'activité de la curcumine a été évaluée chez des patients atteints d'un cancer du côlon métastatique, constatant qu'elle était sûre et tolérable en association avec FOLFOX.

Chez les patients CC localement avancés, l'effet de la curcumine sur l'expression de p53 dans les cellules tumorales n'a pas été étudié, bien que des études in vitro aient démontré son effet sur l'inhibition des oncoprotéines, telles que E6, et la stabilisation conséquente de p53, qui rend les cellules CC plus susceptibles d'être détruites.

La présente étude pilote vise à démontrer que la supplémentation en curcumine régulera des marqueurs moléculaires, tels que p53 et l'apoptose dans les cellules tumorales, ce qui pourrait servir de base pour étudier plus en détail si cette modulation par la curcumine conduit à une plus grande susceptibilité de la tumeur au traitement anticancéreux standard et , donc une meilleure réponse au traitement.

MÉTHODES Le travail sera réalisé à l'Institut national du cancer du Mexique (INCan) chez des patients atteints de CC localement avancé. Six groupes de supplémentation seront inclus ; dans trois groupes, la curcumine sera administrée en comprimés aux doses orales de 1, 3 et 6 g/jour respectivement, et dans les trois autres groupes, la curcumine sera administrée en comprimés aux doses orales de 1, 3 et 6 g/jour. jour respectivement plus 5 mg de pipérine/g de curcumine (pour faciliter l'absorption de la curcumine).

Invitation au protocole d'étude : Le diagnostic sera confirmé dans l'unité d'oncologie de gynécologie fonctionnelle de l'INCan. Les études correspondantes sont réalisées pour corroborer que le patient répond aux critères d'inclusion. Le jour de l'invitation au patient, on expliquera au patient en quoi consiste l'étude et les consentements éclairés seront lus. Si la patiente accepte de participer et signe le consentement, elle sera affectée au groupe de dose de curcumine correspondant.

Les patients seront suivis pendant quatre visites tout au long de l'étude : (1) 2 semaines avant le début du traitement ; (2) au début du CRT ; (3) au troisième cycle du CRT ; et (4) chez BT.

Les patients seront évalués en 4 visites :

• Visite 1 : Les indications d'un régime standard seront données en fonction des besoins du patient. La curcumine sera fournie à la patiente et des instructions pour son utilisation seront données en fonction du groupe auquel elle a été affectée. Des échantillons d'urine et de sérum seront collectés. Un échantillon d'écouvillonnage cervical sera obtenu.
• Visite 2 : Le jour du début du traitement avec CRT concomitant. Des échantillons de matières fécales, d'urine et de sérum seront collectés. Un échantillon d'écouvillonnage cervical sera obtenu.
• Visite 3 : Une fois les 3 cycles CRT terminés. Des échantillons de matières fécales, d'urine et de sérum seront collectés. Un échantillon d'écouvillonnage cervical sera obtenu.
• Visite 4 : Au début du traitement par BT. Des échantillons d'urine et de sérum seront collectés.

Échantillons biologiques :

Des cytologies cervico-vaginales seront réalisées à chaque visite. Les échantillons seront analysés par cytométrie en flux pour quantifier les cellules p53 positives et l'annexine sera utilisée pour identifier l'apoptose.

L'adhésion à la supplémentation sera surveillée, la biodisponibilité sera étudiée, la toxicité gastro-intestinale déterminée et la sécurité de la supplémentation évaluée. Les symptômes gastro-intestinaux seront classés à chaque visite pendant le traitement selon des critères de toxicité communs (CTCAE v. 5). Les tests de la fonction hépatique, les tests de la fonction rénale, la chimie sanguine et la biométrie hématique seront surveillés pour évaluer la sécurité de la supplémentation en curcumine. Des échantillons de selles, d'urine et de sérum seront prélevés, à partir desquels la biodisponibilité de la curcumine sera évaluée par chromatographie liquide-électrospray-ionisation-spectrométrie de masse. Une analyse comparative de ces variables sera faite entre les différents groupes de supplémentation pour établir la dose à laquelle un impact sur l'expression de p53 et l'apoptose est observé.

Analyse de données:

Les données seront analysées à l'aide du logiciel Statistica et des graphiques seront réalisés dans GraphPad Prism. Une analyse de mesures répétées à un seul facteur sera effectuée avec des mesures répétées sur tous les traitements. Le plan d'analyse comprendra :

• Test de normalité. Le test de Shapiro-Wilk sera effectué pour savoir si la distribution des variables est normale.
• Analyse descriptive. La distribution des variables indépendantes quantitatives sera déterminée à l'aide du test de Kolmogorov-Smirnov. La moyenne ± écart type sera rapportée pour les variables à distribution normale ou médiane avec les 25e et 75e percentiles pour les variables à distribution libre.
• Une ANOVA unidirectionnelle ou bidirectionnelle sera réalisée pour déterminer la signification des différences entre les groupes, suivie du test de Tukey pour la signification des différences. Les intervalles de confiance seront construits à 95 % et une valeur sera déclarée statistiquement significative lorsque p est <0,05.

• Analyse multivariée. Les tests suivants seront utilisés pour déterminer s'il existe des différences entre les patients qui ont reçu les différentes doses de curcumine et ceux qui ont également reçu de la pipérine :

  • Test T de Student pour les variables quantitatives à distribution normale.
  • Test U de Mann Whitney pour les variables quantitatives avec distribution libre ou variables ordinales.
  • Test du chi carré pour les variables dichotomiques et polytomiques.

RÉSULTATS ATTENDUS ET PERSPECTIVES Les enquêteurs s'attendent à ce que la supplémentation en curcumine stabilise l'expression de p53 et augmente l'apoptose des cellules tumorales. Les enquêteurs s'attendent également à ce que la pipérine augmente son absorption. De plus, une dose chez l'homme associée à l'expression de p53 n'a pas été rapportée, cette étude permettra donc d'identifier la dose qui favorise ladite expression chez l'homme. En plus de son effet moléculaire, en raison de ses propriétés antioxydantes, les enquêteurs s'attendent à ce que les patients améliorent les symptômes gastro-intestinaux associés au traitement par CCRT.