Suplementação de curcumina no câncer cervical

ANTECEDENTES O câncer cervical (CC) continua a ser um importante problema de saúde pública no México. Hoje, mais de 4.000 mulheres morrem todos os anos devido a esta doença, o que exige a implementação de estratégias que possam melhorar os tratamentos actuais, especialmente para doenças localmente avançadas. Hoje está claro que as infecções persistentes de alto risco pelo Papilomavírus Humano são o principal factor de risco para o desenvolvimento do CC. No Instituto Nacional do Câncer do México (INCan), 80% dos pacientes são diagnosticados em estágios localmente avançados (IB3-IVA). O tratamento padrão para esses estágios é a quimiorradioterapia concomitante (CCRT) seguida de braquiterapia (BT).

A p53 restringe o crescimento do tumor, promovendo a morte celular e diminuindo a viabilidade celular. A ativação do p53 é vital para a citotoxicidade induzida por CCRT, enquanto a inativação do p53 tem sido associada à resistência ou insensibilidade ao tratamento. Diferentes nutracêuticos como a berberina e a curcumina podem reativar o p53 endógeno e exibir seus efeitos no CC. A oncoproteína E6 inativa a via p53 no CC; portanto, a restauração da p53 pode ser uma estratégia terapêutica promissora.

Os benefícios para a saúde associados ao consumo de frutas, vegetais, chás e especiarias devem-se à presença de fitoquímicos. Dietas caracterizadas pelo consumo regular de frutas e vegetais têm sido associadas à diminuição do risco de CCU. Um grupo particular de fitoquímicos de interesse são os polifenóis. O polifenol curcumina é considerado seguro e não tóxico pela FDA (Food and Drug Administration), e sua administração causa efeitos adversos mínimos de baixo grau (principalmente diarreia de grau 1). Com base no perfil de segurança e toxicidade dos ensaios clínicos, uma dose de até 8.000 mg/dia de curcumina pode ser considerada segura.

A informação atual sobre a biodisponibilidade de fitoquímicos continua a ser limitada, o que atribui grande importância à exploração de polifenóis como possíveis novas terapêuticas. Porém, a baixa biodisponibilidade e o metabolismo complexo ligado aos polifenóis dificultam a recomendação de uma dose para consumo diário. Foi demonstrado que a adição de piperina à suplementação de curcumina aumenta a absorção no intestino.

Diferentes efeitos biológicos têm sido associados à suplementação de curcumina em pacientes com câncer. Pacientes com câncer de pâncreas receberam administração oral de curcumina na dose de 8 g/dia durante oito meses em combinação com gencitabina, que foi bem tolerada e mostrou melhora na sobrevida global. A atividade da curcumina foi avaliada em pacientes com câncer de cólon metastático, constatando-se que era segura e tolerável em combinação com FOLFOX.

Em pacientes com CC localmente avançado, o efeito que a curcumina tem na expressão da p53 nas células tumorais não foi investigado, embora estudos in vitro tenham demonstrado o seu efeito na inibição de oncoproteínas, como a E6, e a consequente estabilização da p53, que torna as células CC mais suscetíveis de serem destruídas.

O presente estudo piloto procura demonstrar que a suplementação de curcumina irá regular marcadores moleculares, como p53 e apoptose em células tumorais, o que poderia fornecer a base para estudar ainda mais se esta modulação pela curcumina leva a uma maior suscetibilidade do tumor ao tratamento padrão do câncer e , portanto, uma melhor resposta ao tratamento.

MÉTODOS O trabalho será realizado no Instituto Nacional do Câncer do México (INCan) em pacientes com CC localmente avançado. Serão incluídos seis grupos de suplementação; em três grupos a curcumina será administrada em comprimidos em doses orais de 1, 3 e 6 g/dia respectivamente, e nos outros três grupos a curcumina será administrada em comprimidos em doses orais de 1, 3 e 6 g/dia. dia, respectivamente, mais 5 mg de piperina/g de curcumina (para facilitar a absorção da curcumina).

Convite para o protocolo do estudo: O diagnóstico será confirmado na Unidade de Oncologia Ginecológica Funcional do INCan. Os estudos correspondentes são realizados para corroborar que o paciente atende aos critérios de inclusão. No dia do convite ao paciente, será explicado ao paciente em que consiste o estudo e será lido o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Se a paciente concordar em participar e assinar o consentimento, ela será designada ao grupo de dose de curcumina correspondente.

Os pacientes serão acompanhados por quatro visitas ao longo do estudo: (1) 2 semanas antes do início do tratamento; (2) no início do TRC; (3) no terceiro ciclo do CRT; e (4) na BT.

Os pacientes serão avaliados em 4 visitas:

• Visita 1: As indicações para uma dieta padrão serão dadas de acordo com a necessidade do paciente. A curcumina será fornecida à paciente e as instruções para seu uso serão dadas de acordo com o grupo ao qual ela foi designada. Amostras de urina e soro serão coletadas. Uma amostra de esfregaço cervical será obtida.
• Visita 2: O dia do início do tratamento com TRC concomitante. Amostras de fezes, urina e soro serão coletadas. Uma amostra de esfregaço cervical será obtida.
• Visita 3: Assim que os 3 ciclos CRT forem concluídos. Amostras de fezes, urina e soro serão coletadas. Uma amostra de esfregaço cervical será obtida.
• Visita 4: Ao iniciar o tratamento com BT. Amostras de urina e soro serão coletadas.

Amostras biológicas:

Citologias cervicovaginais serão realizadas em cada visita. As amostras serão analisadas por citometria de fluxo para quantificar células positivas para p53 e anexina será utilizada para identificar apoptose.

A adesão à suplementação será monitorada, a biodisponibilidade será investigada, a toxicidade gastrointestinal determinada e a segurança da suplementação avaliada. Os sintomas gastrointestinais serão classificados em cada visita durante o tratamento de acordo com critérios comuns de toxicidade (CTCAE v. 5). Testes de função hepática, testes de função renal, química do sangue e biometria hemática serão monitorados para avaliar a segurança da suplementação de curcumina. Serão coletadas amostras de fezes, urina e soro, das quais a biodisponibilidade da curcumina será avaliada por cromatografia líquida-ionização por eletrospray-espectrometria de massa. Será feita uma análise comparativa dessas variáveis ​​entre os diferentes grupos de suplementação para estabelecer a dose em que se observa impacto na expressão de p53 e na apoptose.

Análise de dados:

Os dados serão analisados ​​no software Statistica e os gráficos serão feitos no GraphPad Prism. Uma análise de medidas repetidas de fator único será realizada com medidas repetidas em todos os tratamentos. O plano de análise consistirá em:

• Teste de normalidade. Será realizado o teste de Shapiro-Wilk para saber se a distribuição das variáveis ​​é normal.
• Análise descritiva. A distribuição das variáveis ​​quantitativas independentes será determinada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Será informada a média ± desvio padrão para variáveis ​​com distribuição normal ou mediana com percentis 25 e 75 para variáveis ​​com distribuição livre.
• ANOVA unidirecional ou bidirecional será realizada para determinar a significância das diferenças entre os grupos, seguida pelo teste de Tukey para a significância das diferenças. Os intervalos de confiança serão construídos em 95%, e será declarado um valor estatisticamente significativo quando p for <0,05.

• Análise multivariada. Os seguintes testes serão utilizados para determinar se existem diferenças entre os pacientes que foram suplementados com as diferentes doses de curcumina e aqueles que também receberam piperina:

  • Teste t de Student para variáveis ​​quantitativas com distribuição normal.
  • Teste U de Mann Whitney para variáveis ​​quantitativas com distribuição livre ou variáveis ​​ordinais.
  • Teste qui-quadrado para variáveis ​​dicotômicas e politômicas.

RESULTADOS ESPERADOS E PERSPECTIVAS Os investigadores esperam que a suplementação de curcumina estabilize a expressão de p53 e aumente a apoptose das células tumorais. Os investigadores também esperam que a piperina aumente sua absorção. Além disso, não foi relatada uma dose em humanos associada à expressão de p53, pelo que este estudo permitirá a identificação da dose que favorece essa expressão em humanos. Além do seu efeito molecular, devido às suas propriedades antioxidantes, os investigadores esperam que os pacientes melhorem os sintomas gastrointestinais associados ao tratamento com CCRT.