Curcumintilskudd ved livmorhalskreft

BAKGRUNN Livmorhalskreft (CC) fortsetter å være et stort folkehelseproblem i Mexico. I dag dør mer enn 4000 kvinner hvert år av denne sykdommen, noe som krever implementering av strategier som kan forbedre dagens behandlinger, spesielt for lokalt avansert sykdom. I dag er det klart at vedvarende høyrisiko infeksjoner med humant papillomavirus er den viktigste risikofaktoren for å utvikle CC. Ved National Cancer Institute of Mexico (INCan) blir 80 % av pasientene diagnostisert på lokalt avanserte stadier (IB3-IVA). Standardbehandlingen for disse stadiene er samtidig kjemoradioterapi (CCRT) etterfulgt av brakyterapi (BT).

p53 begrenser tumorvekst, fremmer celledød og reduserer cellelevedyktighet. Aktivering av p53 er avgjørende for CCRT-indusert cytotoksisitet, mens inaktivering av p53 har vært assosiert med resistens eller ufølsomhet for behandling. Ulike næringsstoffer som berberin og curcumin kan reaktivere endogen p53 og vise dens effekter i CC. E6-onkoproteinet inaktiverer p53-veien i CC; derfor kan restaurering av p53 være en lovende terapeutisk strategi.

Helsefordelene forbundet med inntak av frukt, grønnsaker, te og krydder skyldes tilstedeværelsen av fytokjemikalier. Dietter preget av regelmessig inntak av frukt og grønnsaker har vært assosiert med en reduksjon i risikoen for CC. En spesiell gruppe fytokjemikalier av interesse er polyfenoler. Polyfenol curcumin anses som trygt og ikke-giftig av FDA (Food and Drug Administration), og administreringen av det forårsaker minimale bivirkninger av lav grad (hovedsakelig grad 1 diaré). Basert på kliniske studiers sikkerhets- og toksisitetsprofil, kan en dose på opptil 8000 mg/dag curcumin betraktes som trygg.

Den nåværende informasjonen om biotilgjengeligheten til fytokjemikalier er fortsatt begrenset, noe som legger stor vekt på utforskning av polyfenoler som mulige nye terapeutiske midler. Den lave biotilgjengeligheten og komplekse metabolismen knyttet til polyfenoler gjør det imidlertid vanskelig å anbefale en dose for daglig inntak. Tilsetning av piperin til curcumintilskudd har vist seg å øke absorpsjonen i tarmen.

Ulike biologiske effekter har vært assosiert med curcumintilskudd hos kreftpasienter. Pasienter med kreft i bukspyttkjertelen fikk oral administrering av curcumin i en dose på 8 g/dag i åtte måneder i kombinasjon med gemcitabin, som ble godt tolerert og viste en forbedring i total overlevelse. Curcuminaktivitet ble evaluert hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft, og fant at det var trygt og tolerabelt i kombinasjon med FOLFOX.

Hos lokalt avanserte CC-pasienter er effekten som curcumin har på ekspresjonen av p53 i tumorceller ikke blitt undersøkt, selv om in vitro-studier har vist dens effekt på hemming av onkoproteiner, som E6, og den påfølgende stabiliseringen av p53, som gjør CC-celler mer utsatt for å bli ødelagt.

Denne pilotstudien søker å demonstrere at curcumintilskudd vil regulere molekylære markører, som p53 og apoptose i tumorceller, noe som kan gi grunnlag for å studere videre om denne moduleringen med curcumin fører til en større mottakelighet av svulsten for standard kreftbehandling og , derfor en bedre respons på behandlingen.

METODER Arbeidet vil bli utført ved National Cancer Institute of Mexico (INCan) hos pasienter med lokalt avansert CC. Seks tilskuddsgrupper vil bli inkludert; i tre grupper vil curcumin bli administrert i tabletter i orale doser på henholdsvis 1, 3 og 6 g / dag, og i de tre andre gruppene vil curcumin bli administrert i tabletter i orale doser på 1, 3 og 6 g / dag henholdsvis pluss 5 mg piperin/g curcumin (for å lette absorpsjonen av curcumin).

Invitasjon til studieprotokollen: Diagnose vil bli bekreftet i INCan Functional Gynecology Oncology Unit. De tilsvarende studiene er utført for å bekrefte at pasienten oppfyller inklusjonskriteriene. På invitasjonsdagen til pasienten vil pasienten bli forklart hva studien består av, og Informed Consents vil bli lest. Dersom pasienten samtykker i å delta og signerer samtykket, vil hun bli tildelt den tilsvarende curcumindosegruppen.

Pasientene vil bli fulgt i fire besøk gjennom hele studien: (1) 2 uker før behandlingsstart; (2) ved begynnelsen av CRT; (3) ved den tredje syklusen av CRT; og (4) ved BT.

Pasientene vil bli evaluert i 4 besøk:

• Besøk 1: Indikasjoner for standard diett vil bli gitt i henhold til pasientens behov. Curcumin vil bli gitt til pasienten, og instruksjoner for bruken vil bli gitt i henhold til gruppen hun har blitt tildelt. Urin- og serumprøver vil bli tatt. En cervikal vattpinneprøve vil bli tatt.
• Besøk 2: Dagen for oppstart av behandling med samtidig CRT. Avførings-, urin- og serumprøver vil bli samlet inn. En cervikal vattpinneprøve vil bli tatt.
• Besøk 3: Når de 3 CRT-syklusene er fullført. Avførings-, urin- og serumprøver vil bli samlet inn. En cervikal vattpinneprøve vil bli tatt.
• Besøk 4: Ved oppstart av behandling med BT. Urin- og serumprøver vil bli tatt.

Biologiske prøver:

Cervicovaginale cytologier vil bli tatt ved hvert besøk. Prøvene vil bli analysert med flowcytometri for å kvantifisere p53 positive celler og annexin vil bli brukt til å identifisere apoptose.

Overholdelse av tilskudd vil bli overvåket, biotilgjengelighet vil bli undersøkt, gastrointestinal toksisitet bestemt, og sikkerheten ved tilskudd vil bli evaluert. Gastrointestinale symptomer vil bli klassifisert ved hvert besøk under behandlingen i henhold til vanlige toksisitetskriterier (CTCAE v. 5). Leverfunksjonstester, nyrefunksjonstester, blodkjemi og hematisk biometri vil bli overvåket for å vurdere sikkerheten ved tilskudd av curcumin. Det vil bli tatt avførings-, urin- og serumprøver, hvorfra biotilgjengeligheten av curcumin vil bli vurdert ved væskekromatografi-elektrosprayionisering-massespektrometri. En komparativ analyse av disse variablene vil bli gjort mellom de ulike tilskuddsgruppene for å fastslå dosen der en påvirkning på uttrykket av p53 og apoptose observeres.

Analyse av data:

Data vil bli analysert ved hjelp av Statistica programvare, og grafer vil bli laget i GraphPad Prism. En enkeltfaktor analyse av gjentatte tiltak vil bli utført med gjentatte tiltak på tvers av alle behandlinger. Analyseplanen vil bestå av:

• Normalitetstest. Shapiro-Wilk-testen vil bli utført for å finne ut om variablenes fordeling er normal.
• Deskriptiv analyse. Fordelingen av de kvantitative uavhengige variablene vil bli bestemt ved å bruke Kolmogorov-Smirnov-testen. Gjennomsnitt ± standardavvik vil bli rapportert for variabler med normalfordeling eller median med 25. og 75. persentil for variabler med fri fordeling.
• Enveis eller toveis ANOVA vil bli utført for å bestemme betydningen av forskjeller mellom grupper, etterfulgt av Tukeys test for betydningen av forskjeller. Konfidensintervaller vil bli konstruert til 95 %, og en verdi vil bli erklært statistisk signifikant når p er <0,05.

• Multivariat analyse. Følgende tester vil bli brukt for å avgjøre om det er forskjeller mellom pasientene som ble supplert med de forskjellige dosene curcumin og de som også fikk piperin:

  • Elevens T-test for kvantitative variabler med normalfordeling.
  • Mann Whitney U-test for kvantitative variabler med fri distribusjon eller ordinalvariabler.
  • Chi-kvadrattest for dikotome og polytome variabler.

FORVENTEDE RESULTATER OG PERSPEKTIV Etterforskerne forventer at curcumintilskudd vil stabilisere ekspresjonen av p53 og øke apoptosen av tumorceller. Etterforskerne forventer også at piperin vil øke absorpsjonen. I tillegg er det ikke rapportert om en dose hos mennesker assosiert med uttrykket av p53, så denne studien vil tillate identifisering av dosen som favoriserer uttrykket hos mennesker. I tillegg til dens molekylære effekt, på grunn av dens antioksidantegenskaper, forventer etterforskerne at pasienter vil forbedre gastrointestinale symptomer forbundet med behandling med CCRT.